Är adhd ärftligt?

Varför är adhd vanligare i vissa familjer? Jag har sammanfattat litteraturen.

Vad är adhd?

Adhd (eng. attention-deficit hyperactivity disorder) är en neuropsykiatrisk funktionsnedsättning som vanligtvis debuterar tidigt i barndomen och kännetecknas av betydande och varaktiga svårigheter med reglering av uppmärksamhet, aktivitetsnivå (hyperaktivitet) och impulskontroll. I dess vanligaste form har personer med adhd svårigheter med samtliga av dessa kategorier av symtom. Det är dock mindre känt att adhd förekommer i ytterligare två former, nämligen de hypoaktiva och hyperaktiva subtyperna. Personer med den hypoaktiva subtypen av adhd har primärt svårigheter med sin uppmärksamhetsreglering medan motsvarande svårigheter med hyperaktivitet och impulskontroll tenderar att vara mindre framträdande. Personer med den hyperaktiva subtypen av adhd har, som framgår av namnet, främst svårigheter med att hantera sin hyperaktivitet och impulskontroll medan uppmärksamhetsregleringen är mindre framträdande.

En modefluga?

I takt med att adhd-diagnoserna har ökat är det många som har ifrågasatt diagnosens giltighet. I motsats till vad somliga har hävdat är adhd ingen modefluga utan har funnits i litteraturen väldigt länge. Redan mot slutet av 1700-talet beskrev den skotske läkaren Sir Alexander Crichton ett tillstånd som han benämnde “mental rastlöshet” (eng. mental restlessness), vilket påminner väldigt mycket om den hypoaktiva subtypen av adhd. Det dröjde dock fram till början av 1900-talet innan den första mer omfattande kliniska beskrivningen av adhd publicerades. I sina föreläsningsanteckningar beskrev den brittiske barnläkaren Sir George Still ett fyrtiotal barn som hade betydande svårigheter med både sin uppmärksamhetsreglering och självkontroll. Genom åren har adhd haft en rad olika namn med betoningar på olika typer av symtom. Under 1980-talet kom emellertid psykiatriker sakteligen överens om tillståndets namn och att det skulle inkludera svårigheter med såväl uppmärksamhetsreglering som hyperaktivitet och impulsivitet. Den som är intresserad av adhd:s historiska bakgrund kan med fördel läsa den här artikeln.

Förekomst och könsskillnader

Epidemiologiska studier uppskattar att 5-6 procent av barn och ungdomar har adhd och att tillståndet är cirka tre gånger vanligare bland pojkar än flickor. En möjlig förklaring till könsskillnaden kan vara att flickor i högre utsträckning utvecklar symtom som är mer subtila och annorlunda än de som pojkar uppvisar och tillämpar kompensatoriska strategier för att dölja sina symtom, vilket leder till att de i mindre utsträckning blir utredda för adhd eller blir det långt senare i livet. Historiskt sett har forskningen på adhd genomförts på pojkar och deras beteenden, vilket har påverkat vår syn på vilka specifika typer av symtom och beteenden som vi sammankopplar med adhd. Det förs diskussioner i dagsläget om huruvida de diagnoskriterier som rör hyperaktivitets- och impulsivitetsdimensionerna av adhd bör könsanpassas då dessa symtom är betydligt förhöjda bland pojkar jämfört med flickor - även bland de som slutligen får en diagnos. Det kan av dessa skäl därför förekomma en underdiagnosticering av adhd bland flickor vilket i sin kan få långtgående konsekvenser genom deras liv. Min kollega Lotta Skoglund, överläkare och docent i psykiatri vid Uppsala universitet, har beskrivit det här fenomenet i sin populärvetenskapliga bok “Adhd: Från duktig flicka till utbränd kvinna” (Natur och Kultur, 2020).

Hur mäter forskare adhd?

Det har länge varit känt att adhd-symtom är relativt vanliga i befolkningen och ungefärligt normalfördelade (se figuren nedan).

Figuren är skapad av Ting Li (2021)

Mer konkret innebär detta att de flesta av oss uppfyller kriterier för ett antal adhd-symtom men att dessa är inte så pass allvarliga att de inskränker på vår funktionsförmåga i vardagslivet på något betydande vis. Vidare innebär detta att ett relativt fåtal av oss har antingen några enstaka eller väldigt många symtom. Beroende på vilken specifik symtomskala som används finns det olika tröskelvärden för vad som betraktas utgöra så pass omfattande svårigheter att det troligtvis hade motiverat en adhd-diagnos. Notera dock att man inte kan ge studiedeltagare en adhd-diagnos enbart på basis av ett frågeformulär. En adhd-utredning är betydligt mer komplex till sin natur och inkluderar medicinska, psykologiska och sociala analyser av personen, och beroende på dess ålder kompletteras analyserna med samtal med dess föräldrar och lärare.

Man bör även ha i åtanke att det även finns en subklinisk grupp av individer som har relativt många adhd-symtom men som inte uppfyller kriterierna för en adhd-diagnos. I studier som definierar personer med adhd som sådana med en klinisk diagnos för tillståndet eller sådana som har rapporterat högre adhd-symtom än givna tröskelvärden kommer den här subkliniska gruppen att betraktas vara personer “utan adhd”. Jag kommer av det skälet att både redogöra för studier som har använt både kontinuerliga mått på adhd-symtom och de som har använt kategoriska mått på adhd (exempelvis diagnoser, läkemedelsförskrivning, eller symtomdata med tröskelvärden).

Ökar adhd?

Det har inte undgått de flesta att adhd-diagnoser har ökat markant. Frågan är vad detta beror på? Reflekterar det en faktisk ökning av personer med adhd eller handlar det om att adhd-diagnoser sätts för lättvindigt nuförtiden? I studien “Has the attention deficit hyperactivity disorder phenotype become more common in children between 2004 and 2014? Trends over 10 years from a Swedish general population sample”, publicerad i Journal of Child Psychology and Psychiatry (2018), undersökte Rydell m.fl. hur förekomsten av adhd utvecklades i Sverige mellan 2004 och 2014. Det vore självfallet önskvärt med nyare data men dessvärre är detta den senaste studien som vi har på området.

Författarna jämförde adhd-diagnoser från det nationella patientregistret med data på adhd-symtom från ett nationellt representativt material som omfattade över 19 000 tvillingar. Resultaten visade att diagnoserna mycket riktigt hade ökat under uppföljningstiden men författarna kunde inte se en motsvarande ökning av de barn som bedömdes ha adhd baserat på symtomdata. När de undersökte hela fördelningen av adhd-symtom (istället för ett kategoriskt mått på adhd) noterade de en liten statistiskt signifikant ökning av antalet symtom. Samtidigt bedömde inte författarna att ökningen var kliniskt signifikant då det handlade om cirka 0,5 poäng på en skala som varierade mellan 0 och 19 poäng.

Mot bakgrund av deras fynd argumenterade författarna för att den ökning i adhd-diagnoser som har noterats kan tillskrivas ändrade diagnostiska och administrativa rutiner inom sjukvården, ökade kunskaper om tillståndet bland allmänheten och förbättrad vårdtillgång snarare än en reell ökning av tillståndet. Samtidigt går det självfallet inte att utesluta att en del av ökningarna kan tillskrivas överdiagnosticeringar.

Hur hjälper tvillingar oss att förstå adhd:s orsaker?

Beteendegenetiker har traditionellt sett använt tvillingar för att skatta de relativa bidragen av arv och miljö på egenskaper av intresse. Om vi mäter adhd-symtom bland ett större antal tvillingarna kan vi inledningsvis undersöka huruvida adhd-symtomen ansamlas i specifika familjer. Detta kan göras genom att skatta till vilken grad adhd-symtom hos deltagarnas tvillingsyskon korrelerar med deras egna adhd-symtom. Om tvillingsyskonens adhd-symtom korrelerar innebär det att det finns faktorer som delas inom familjer (genetik och uppväxtmiljö) som gör tvillingarna mer lika varandra i förhållande till adhd-symtom.

Hur kan vi då separera effekterna av arvet respektive miljön? Både enäggs- och tvåäggstvillingar delar sina uppväxtmiljöer men de skiljer sig i hur pass lika de är genetiskt. Medan enäggstvillingar (praktiskt taget) delar alla sina genvarianter delar tvåäggstvillingar i genomsnitt hälften av sina genvarianter. Om enäggstvillingar visar sig vara mer lika varandra vid mätningar adhd-symtom än tvåäggstvillingar är det därför rimligt att tillskriva den ökade likheten ärftliga faktorer då det är dessa faktorer som skiljer tvillingtyperna åt.

Modellen separerar därtill upp miljöinfluenser i två huvudsakliga kategorier. De “delade miljöfaktorerna” avser samtliga miljöfaktorer som delas inom familjer och som gör tvillingarna mer lika varandra i förhållande till utfallet av intresse. Hur kan tvillingmodellen skatta detta? Enkelt uttryckt mäter man detta med likheterna som kvarstår mellan enäggstvillingar efter att de ärftliga bidragen har tagits bort. De “unika miljöfaktorerna” avser å andra sidan icke-delade (individ-specifika) miljöfaktorer som förklarar varför tvillingarna skiljer sig ifrån varandra i förhållande till utfallet av intresse. Inom dessa “unika miljöfaktorer” ingår även slumpfaktorer och mätfel.

En svensk tvillingstudie

I artikeln “The Genetics of Autism Spectrum Disorders and Related Neuropsychiatric Disorders in Childhood”, publicerad i American Journal of Psychiatry (2010), använde Lichtenstein m.fl. ett representativt material av närmare 11 000 svenska tvillingar födda mellan 1992 och 2000 för att undersöka hur arv och miljö förklarade individuella riskskillnader i att utveckla autism och andra neuropsykiatriska funktionsnedsättningar, inklusive adhd. Av de tillfrågade föräldrarna valde 80% att delta i studien och besvarade intervjufrågor om barnens neuropsykiatriska symtom baserat på ett validerat instrument.

Författarna fann att ärftliga faktorer förklarade 79% av de individuella riskskillnaderna i att utveckla adhd. Delade miljöfaktorer bidrog inte till att förklara de resterande riskskillnaderna (21%) utan dessa förklarades till fullo av en kombination av individspecifika miljöfaktorer och slump. Resultaten var likvärdiga för autism men något lägre för motorisk koordinationsstörning och tics.

Vad visar andra tvillingstudier?

En begränsning med tvillingstudier är att de inte kan fånga upp miljöfaktorer som delas av samtliga deltagare. Ett annat sätt att uttrycka detta på är resultaten av tvillingstudier kan potentiellt variera mellan populationer och tidsperioder (kohort- och ålderseffekter). I översiktsartikeln “Genetics of attention deficit hyperactivity disorder” som publicerades i Molecular Psychiatry (2019) av Faraone & Larsson redovisades ärftlighetsskattningar från en mängd tvillingstudier som hade undersökt adhd:

Författarna beräknade att ärftliga faktorer i genomsnitt förklarade 74% av variationen i adhd, vilket inte skiljde sig nämnvärt från den svenska studien som redovisades ovan (79%). Det bör noteras att grafen inte redovisar mått på graden av precision i dessa skattningar, vilket dels påverkas av urvalsstorleken, dels förekomsten av adhd i urvalet samt hur adhd har mätts.

Det senare märks i synnerhet när Faraone & Larsson presenterar ärftlighetsgrader för studier som har undersökt adhd bland vuxna individer. Skattningarna är nämligen betydligt lägre i studier som enbart har använt självskattningsdata jämfört med sådana som har försökt att få mer objektiva mått på tillståndet (se figur nedan). Detta är väntat då mätfelen är betydligt större för självskattade data, vilket ökar de “unika miljöinfluenserna” då dessa även inkluderar mätfel.

Varierar bidragen av arv och miljö genom livet?

I många tvillingstudier har man data på ett givet utfall vid ett mättillfälle. Det finns dock undantag. I artikeln “Developmental twin study of attention problems: high heritabilities throughout development” som publicerades i JAMA Psychiatry (2013) hade Chang m.fl. analyserat ett datamaterial beståendes av cirka 1500 svenska tvillingpar som hade följts upp från 8 till 20 års ålder vid fyra olika tillfällen. Studien kombinerade själv- och föräldraskattade bedömningar av deltagarnas adhd-symtom med undantag för det första mättillfället då deltagarna var för unga för att bidra med sina självskattningar.

I studien undersökte forskarna huruvida de relativa bidragen av arv och miljö varierade över tid hos deltagarna. De fann inledningsvis att ärftliga faktorer förklarade cirka 80 procent av de individuella skillnaderna i adhd-symtom vid samtliga mättillfällen.

Spännande nog fann forskarna att det inte var samma genetiska faktorer och individspecifika miljöfaktorer som var av betydelse under uppföljningstiden. I ett tidigare inlägg sammanfattade jag resultaten på följande vis:

Ungefär hälften av de genetiska influenserna som påverkade [adhd]-symtomen när tvillingarna var mellan 8 till 9 år fortsatte att förklara symtomen vid när de var mellan 13-14 år. Istället hade det tillkommit nya ärftliga faktorer som var viktigare för [adhd]-utvecklingen. På samma sätt kan vi se att de unika miljöinfluenserna som förklarade [adhd]-symtomen vid det första mättillfället knappt förklarade symtomen vid det andra mättillfället. Nu hade det plötsligt kommit nya miljöinfluenser.  Genom att studera samma tvillingar över tid kan vi på det här sättet undersöka skillnaderna mellan arv och miljö men även skillnaderna inom dessa influenser [över tid].

Djupgående analyser av det här slaget kan informera utvecklandet av potentiellt effektiva interventioner som kan rikta fokus mot åldersspecifika miljöfaktorer. Vilka specifika miljöfaktorer som ingår i dessa influenser måste identifieras i andra typer av studier. Tvillingstudier av det här slaget visar däremot att sådana studier måste tillämpa forskningsdesigner som på ett rimligt sätt kontrollera för genetiska förväxlingsfaktorer för att kunna isolera de potentiellt kausala effekterna av miljöfaktorer av intresse.

Den största familjebaserade studien

I artikeln “Familial aggregation of attention-deficit/hyperactivity disorder” som publicerades i Journal of Child Psychology and Psychiatry (2017) undersökte Chen m.fl. hur adhd ansamlades i familjer med hjälp av svenska befolkningsregister. Detta var ett viktigt bidrag till fältet då vi tidigare inte visste till vilken grad adhd överlappade mellan halvsyskon och kusiner. Ett annat viktigt bidrag var att forskarna kunde skatta de relativa bidragen av arv och miljö i en hel population och med väldigt många släktingtyper. Till skillnad mot tidigare tvillingstudier var fynden därför mer generaliserbara.

Samtliga personer som föddes i Sverige mellan 1985 och 2006 inkluderades i studien, vilka uppgick till strax under 1,7 miljoner individer. Dessa blev därefter länkade till sina släktingar, från halvkusiner till enäggstvillingar. Forskarna definierade personer med adhd som sådana som hade fått en adhd-diagnos från antingen sluten- eller öppenvården eller som någon gång hade fått adhd-mediciner förskrivet.

Forskarna fann ett tydligt stöd för att adhd ansamlades i familjer då personer med släktingar med adhd hade ökade risker för att själva bli diagnosticerade med adhd. Resultaten visade därtill på vikten av genetiska risker då en ökad genetisk likhet mellan deltagarna och deras släktingar med adhd även innebar ökade risker för de själva att utveckla adhd. Riskökningen varierade från 1.5 gånger bland de med halvkusiner som hade adhd till 70.5 gånger bland de med en enäggstvilling som hade adhd jämfört med sådana vars släktingar inte hade adhd.

Den observante läsaren noterar att de vars maternella halvsyskon (samma mor, olika fäder) hade adhd löpte en något högre överrisk att utveckla adhd (2,9 gånger) jämfört med de vars paternella halvsyskon (samma far, olika mödrar) hade adhd (2,3 gånger). Chen m.fl. argumenterar för att detta indikerar att delade miljöfaktorer är av betydelse då maternella halvsyskon tenderar att växa upp i samma hushåll i högre utsträckning än paternella halvsyskon. Även om skillnaden mellan grupperna är statistiskt signifikant är effektstorleken liten.

I linje med det senare finner Chen m.fl. inget stöd för att delade miljöfaktorer förklarar de individuella riskskillnaderna i adhd när de analyserar samma data med en kvantitativ-genetisk modell som inkluderar samtliga släktingtyper. Modellen med bäst anpassning till datamaterialet inkluderar två komponenter - ärftliga faktorer som förklarar 89% av variationen och unika miljöfaktorer som förklarade de resterande skillnaderna (11%). När en alternativ modell testades där även delade miljöfaktorer inkluderades förklarade influenser dessa enbart 3% av variationen men den komponenten var som bekant inte statistiskt signifikant. Vi får se om kommande studier med ännu större datamaterial kan finna ett starkare stöd för existensen av delade miljöfaktorer som förklarar riskskillnader i adhd.

Varför förklarar de delade miljöfaktorerna så lite?

När jag är ute och presenterar beteendegenetisk forskning till grupper av samhällsvetare, från sociologer till psykologer, blir de påfallande ofta konfunderade över faktumet att bidragen av de delade miljöfaktorerna är så pass små. Detta är dock fullkomligt förståeligt då sådana faktorer upptar en stor plats i den samhällsvetenskapliga litteraturen. Det som nästintill alltid ignoreras i sådana texter är att miljöfaktorer inte uppstår slumpmässigt utan att de delvis förklaras av ärftliga faktorer - något som vi beteendegenetiker kallar för gen-miljökorrelationer. För de miljöfaktorer som delas inom familjer, mellan syskon, är den passiva formen av gen-miljökorrelation relevant. Den innebär att de miljöfaktorer som föräldrar ger sina barn förklaras i varierande grader “passivt” av föräldrarnas ärftliga faktorer som de överför till sina barn. Låter detta flummigt? Låt oss ta ett konkret exempel.

För ett antal år sedan var mina kollegor Zheng Chang m.fl. intresserade av att undersöka varför barn till tonårsmödrar hade ökade risker för att utveckla adhd. Deras studie, “Maternal age at childbirth and risk for ADHD in offspring: a population-based cohort study”, publicerades i International Journal of Epidemiology (2014).

Det finns ett flertal kandidater till förklaringsmodeller som skulle kunna förklara det sambandet. Samhällsvetare hade troligtvis undersökt gruppen av tonårsmödrar och sett till deras i genomsnitt låga socioekonomiska status (exempelvis låg utbildningsnivå och svag arbetsmarknadsanknytning) och kanske lyft fram att somliga i gruppen är socialt isolerade och att andra tycks även ha olika typer av psykiatriska besvär. Dessa fenomen är i sig i varierande grader ärftliga och det är därför viktigt att kontrollera för genetiska förväxlingsfaktorer när man studerar sambandet mellan att vara en tonårsmamma och barnens risker att utveckla adhd.

Då moderns ålder vid sitt förstfödda barn inte varierar inom familjer, mellan syskon, tillämpade författarna en väldigt komplex forskningsdesign som kallas för Children-of-Twins/Siblings. Designen utnyttjar faktumet att kusiner (barn till mödrar som är syskon) varierar i deras genomsnittliga genetiska samstämmighet, från 6,25 procent (barn till mödrar som är halvsyskon) och 12,5 procent (barn till mödrar som är antingen helsyskon eller tvåäggstvillingar) till 25 procent (barn till mödrar som är enäggstvillingar). På liknande vis kan man ta hänsyn till de släktskapsrelationer som delar miljöer, på familje- och släktnivå.

På populationsnivån fann forskarna att barn vars mödrar var under 20 år gamla när de födde sitt första barn löpte 78 procent högre risk att utveckla adhd jämfört med barn vars mödrar var 20 år gamla eller äldre när de födde sitt första barn. Sambandet var dock inte kausalt utan det förklarades fullständigt av mödrarnas genetiska riskfaktorer.

Vad innebär detta i mer konkreta termer? De barn som växte upp med tonårsmödrar hade löpt precis samma risker att utveckla adhd även om deras mamma hade väntat tills dess att hon hade fyllt 20 år eller ännu senare. Barnens överrisker berodde således inte på de miljöexponeringar som var associerade med att växa upp med en tonårsmamma.

Finns adhd-gener?

Jag har nu presenterat ett antal tvilling- och familjestudier som har pekat på att ärftliga faktorer förklarar en betydande andel av de individuella riskskillnaderna att utveckla adhd. Dessa studier har dock varken mätt några gener eller miljöfaktorer utan har byggt på teoretiska antaganden om genetiska och miljömässiga korrelationer mellan släktingar. De senaste åren har vi dock sett en massiv utveckling inom den psykiatriska genetiken och vi har i dagsläget ett antal spännande studier som har fokuserat på adhd.

Innan jag börjar att gå igenom två av dessa är det viktigt att ha beteendegenetikens fjärde lag i åtanke, nämligen att mänskliga beteenden förklaras av ett stort antal genvarianter som var för sig har små effekter men som tillsammans är starka. Eftersom effektstorlekarna för de enskilda genvarianterna är små behöver vi enorma datamaterial för att kunna identifiera dem. Identifieringen sker i studier som kallas helgenomstudier (eng. genome-wide association studies eller GWAS). Helgenomstudier av det här slaget fångar dock inte upp all genetisk variation utan främst vanligt förekommande genvarianter (enbaspolymorfier), vilka bärs av minst 1 procent av befolkningen. Genom att samla in DNA-material från deltagare som antingen har adhd eller utgör kontrollpersoner kan forskare testa hur ett stort antal av dessa genvarianter är associerade med att ha adhd.

Den största publicerade helgenomstudien för adhd, “Discovery of the first genome-wide significant risk loci for attention deficit/hyperactivity disorder”, publicerades i Nature Genetics (2018) av Demontis och kollegor. Studien baserades på ett material av cirka 20 000 personer med adhd och 35 000 kontrollpersoner. Forskarna fann 304 genvarianter som var associerade med adhd (över det röda strecket i figuren nedan) och återfanns i 12 regioner i genomet.

Studien fann därtill att dessa vanligt förekommande genvarianter förklarade cirka 22 procent av de individuella riskskillnaderna i att utveckla adhd. Varför är detta betydligt lägre än de ärftlighetsskattningar som tvilling- och familjestudierna rapporterade (cirka 75-90 procent)? En förklaring är att den tillämpade metoden inte fångar upp all genetisk variation och då i synnerhet inte mer ovanliga genmutationer som har starkare effekter. En annan är att det krävs betydligt större material för att kunna identifiera fler relevanta genvarianter som skiljer personer med adhd åt från kontrollpersoner.

Genetiska korrelationer

En fråga som Demontis m.fl. sedermera besvarade var till vilken grad de genvarianter som var associerade med adhd överlappade med motsvarande genvarianter för andra egenskaper av intresse. De testade ett stort antal sådana genetiska korrelationer och presenterade ett antal av dessa i artikeln:

De första korrelationsmåtten mäter hur väl de genetiska varianterna som är associerade med adhd överlappar med genetiska varianter som är associerade med kognitiva funktioner och utbildningslängd. Samtliga genetiska korrelationer är här negativa, vilket innebär att de genvarianter som är associerade med högre risk för adhd förefaller att samtidigt vara associerade med lägre intelligens och utbildningslängd.

Vidare kan vi se att positiva genetiska samband mellan adhd, personlighetsdrag (neuroticism), psykiatriska sjukdomar (med undantag för anorexia nervosa), metaboliska risker, antal barn, rökning, lungcancer, sömnlöshet (insomni) och reumatoid artrit. Ett negativt genetiskt samband rapporterades mellan adhd och föräldrarnas livslängd.

Intressant nog ser vi att ett av de starkaste negativa genetiska korrelationerna förelåg mellan adhd och ålder vid det förstfödda barnet. På bara ett fåtal år har således studien av Chang m.fl. (2014) där författarna fann att genetiska faktorer förklarade sambandet mellan att vara en tonårsmamma vid sitt förstfödda barn och barnens senare risker att utveckla adhd fått molekylärgenetiskt stöd.

Tillsammans understryker dessa resultat återigen vikten av att kontrollera för genetiska förväxlingsfaktorer i studier där adhd antingen utgör utfallet eller en riskmarkör för senare negativa sociala och hälsoutfall.

Relevanta gener?

Demontis m.fl. tillämpade sedermera ett flertal analyser vars syfte var att karakterisera de biologiska funktionerna av de genvarianter som visade sig vara associerade med adhd. Det är viktigt att ha i åtanke här att faktumet att en genvariant är associerad med ett givet utfall innebär inte per automatik att det föreligger ett orsakssamband då sambandet mycket väl kan uppstå på grund av en mängd olika metodologiska felkällor. I artikeln lyfter författarna fram följande gener:

• FOXP2 har kopplats till hjärnans utveckling, såväl före som efter födseln, genom att påverka tillväxten av nervcellerna i hjärnan (neuroner) och främja den synaptiska plasticiteten (förmågan för kopplingarna mellan neuronerna att förändras och anpassa sig över tid). Av dessa skäl är den viktig för såväl lärande som minneshantering.

• SORCS3 är på liknande vis viktig för neuroners utveckling och plasticitet. Den har därtill visat sig vara associerad med depression.

• DUSP6 tros reglera dopaminnivåer i hjärnsynapser. Detta är relevant då många adhd-mediciner har dopaminerga mål där syftet är att tillgängliggöra tillgången av dopamin i hjärnsynapserna.

• SEMA6D är aktiv under den tidiga embryoutvecklingen och tros spela en betydande roll för hur neuroner sammankopplas. Dessutom har genen visat sig vara associerad med utbildningsnivå.

Det finns därtill en mängd andra gener vars biologiska funktioner är mindre tydliga men som har blivit associerade med intellektuell funktionsnedsättning och psykiatriska sjukdomar.

Kan man med ett dna-prov se om någon kommer att utveckla adhd?

Svaret på den frågan är nja. Det går på basis av dessa resultat att skapa genetiska riskindex för individer men av en rad tekniska skäl kommer sådana riskindex att förklara maximalt 5,5 procent av de individuella skillnaderna i risken att utveckla adhd. Det betyder att en statistisk modell med riskindexet kommer att vara ganska dålig på att gissa sig fram till vilka personer som faktiskt kommer att utveckla adhd. Det går självfallet att kombinera det genetiska riskindexet med en mängd miljöfaktorer i modellen för att gissningarna ska bli bättre men den kommer fortfarande att gissa fel i tillräckligt många fall för att den inte ska vara kliniskt användbar. Detta är dock inget unikt för adhd utan gäller alla psykiatriska utfall.

Vuxen-adhd, samma gener?

Bland vuxna personer har det uppskattats att strax under 3 procent har adhd, en siffra som sjunker till 1,5 procent bland personer som är 55 år gamla eller äldre. En viktig förklaring till varför dessa tal sjunker i takt med att studiedeltagarna blir äldre är att personer med adhd dör betydligt tidigare än befolkningen i övrigt och då främst i det som kallas för onaturliga orsaker, vilket inkluderar självmord, våldsutsatthet, överdoser och olyckor. En fråga som debatteras inom fältet är huruvida adhd kan debutera i vuxen ålder. En del forskning har pekat på att en del vuxna med adhd inte mötte kriterier för adhd som barn. En intressant fråga som uppstår här är huruvida det är samma faktorer som orsakar adhd som debuterar i barndomen respektive i vuxen ålder.

En ny helgenomstudie med titeln “Differences in the genetic architecture of common and rare variants in childhood, persistent and late-diagnosed attention deficit hyperactivity disorder”, av Rajagopal m.fl. (2021) belyser denna frågeställning. Studien är enligt försteförfattaren accepterad av en tidskrift och kommer att bli publicerad inom ett par veckor men finns redan nu tillgänglig som en preprint. Låt oss se vad de har gjort och funnit.

Författarna analyserade ett datamaterial som omfattade cirka 15 000 personer med tidig adhd-debut (under 18 år), 7000 personer med sen adhd-debut (över 18 år) och 1500 personer med persistent adhd samt 38 000 kontrollpersoner utan adhd. I linje med diskussionen ovan om könsskillnader i adhd noterade forskarna att andelen kvinnor var betydligt högre bland de som hade fått sin adhd-diagnos senare (41%) jämfört med de som hade samma diagnos tidigare (23%).

Författarna fann att vanligt förekommande genvarianter förklarade mellan 24-29 procent av de individuella riskskillnaderna i att utveckla adhd. Det var dock inga statistiskt signifikanta skillnader mellan de tre subgrupperna.

De kunde därefter notera att adhd med tidig debut hade en starkare genetisk korrelation med autism än adhd med senare debut och persistent adhd. De två senare subtyperna hade dock bl.a. starkare genetiska korrelationer med depression, alkoholmissbruk och utbildningslängd. Det tycktes därför föreligga viktiga genetiska skillnader även inom gruppen av personer med adhd beroende på när de hade blivit diagnosticerade.

Även i denna studie ökar det molekylärgenetiska stödet för Chang m.fl. (2014) där författarna fann rapporterade att genetiska faktorer förklarade sambandet mellan att vara en tonårsmamma vid sitt förstfödda barn och barnens senare risker att utveckla adhd. De genetiska korrelationerna mellan adhd och att föda sitt första barn i ung ålder är starkare för de med en senare adhd-debut och persistent adhd jämfört med de med en tidigt debuterande adhd.

Ovanliga genvarianter

Exomet är den proteinkodande delen av arvsmassan och utgör cirka 1-2 procent av densamma. Om man har samlat in dna-material från deltagare kan man i dagsläget till en allt billigare kostnad sekvensera deras exom för att identifiera ovanliga genetiska varianter. Detta kunde Rajagopal m.fl. göra för ett delurval som omfattade cirka 16 300 deltagare.

Forskarna var främst intresserade av hur ovanliga “proteintrunkerande” genvarianter var associerade med adhd. Proteintrunkerande genvarianter är genvarianter som har höga sannolikheter att korta ned (trunkera) kodsekvenser i gener. Somliga gener är väldigt toleranta för sådana trunkeringar och kan fungera som vanligt medan andra är mer intoleranta och kan förlora sina funktioner. De senare generna kallas för “begränsade gener” (eng. constrained genes). Forskarna fann att personer med persistent eller tidigt debuterande adhd bar på fler ovanliga proteintrunkerande genvarianter i “väldigt begränsade gener” jämfört med personer med senare debuterande adhd.

Mer detaljerade analyser av dessa begränsade gener och deras funktioner, i synnerhet sådana som uttrycks i hjärnan, kan potentiellt hjälpa oss att förstå de underliggande mekanismerna som orsakar adhd på ett bättre vis i framtiden. Vi har ännu bara skrapat på ytan.

Studien visar således att den genetiska arkitekturen för adhd är komplex och att olika typer av genvarianter kan ha olikartade effekter beroende på när tillståndet debuterar och hur pass persistent den är genom livet.

Genetiska syndrom och adhd

Litteraturen som har undersökt sambanden mellan ovanliga genvarianter och adhd har dock en längre historia och härstammade ursprungligen ur studier där man hade undersökt förekomsten av adhd bland personer med genetiska syndrom. Översiktsartikeln av Faraone & Larsson (2019) har sammanfattat den litteraturen väl. Generellt sett kan man säga att effektstorlekarna har varit stora men att studierna har byggt på relativt små urval. Exempelvis visar författarna att förekomsten av adhd är över 50% för vissa typer av dessa genetiska syndrom.

Sammanfattning

Den beteendegenetiska forskningen har tydligt visat att adhd är ett i betydande grad ärftligt tillstånd. Den senaste molekylärgenetiska forskningen har därtill precis börjat att identifiera genvarianter som är associerade med adhd och vi börjar att få en förståelse för deras biologiska funktioner. En förhoppning med den här forskningen är att vi i framtiden ska kunna utveckla ännu bättre mediciner. Samtidigt innebär detta självfallet inte att det är bara genetiska faktorer som är viktiga för uppkomsten av adhd. Fynden framhåller dock vikten av att kontrollera för genetiska faktorer när vi ska försöka förstå hur miljöfaktorer är relaterade till adhd. Många riskmarkörer som vi tror är renodlade miljöfaktorer, såsom att växa upp med en tonårsmamma, kan visa sig förklaras av genetiska förväxlingsfaktorer. Jag hoppas kunna skriva mer om adhd:s orsaker och konsekvenser framöver.