Inget stöd för att epiduralbedövning vid förlossning orsakar vare sig autism eller adhd

En uppmärksammad studie fann att barn som hade blivit exponerade för epiduralbedövning vid sin förlossning löpte 37% högre risker att utveckla autism. Vi har nu visat att det inte stämmer.

Aug 15, 2022

Vår senaste studie, “Labor epidural analgesia and subsequent risk of offspring autism spectrum disorder and attention-deficit/hyperactivity disorder: A cross-national cohort study of 4.5 million individuals and their siblings”, har under helgen blivit publicerad i American Journal of Obstetrics and Gynecology. Artikeln är min första sisteförfattade artikel, vilket innebär att jag står sist i författarlistan och inom epidemiologi markerar detta att personen har haft ett ledningsansvar över forskningsprojektet. Av detta skäl är artikeln lite extra viktig för mig. I det här inlägget kommer jag att sammanfatta bakgrunden till studien och våra fynd.

Vad är epiduralbedövning?

Epiduralbedövning vid förlossning innebär att en läkare sprutar in lokalbedövningsmedel i patientens rygg för att blockera de nerver som förmedlar smärta. Metoden är väldigt effektiv för smärtlindring och möjliggör för modern att vara vid medvetande under förlossningen. De studier som har genomförts på biverkningar till följd av epiduralbedövningar har fokuserat på mödrarnas utfall. Det har visat sig att biverkningarna är i regel milda och mer allvarliga biverkningar är ytterst sällsynta. En majoritet av förlossningar i USA och Kanada har därför tillämpat metoden i flera decennier och de nordiska länderna håller på att ta efter.

Samband med autism?

För två år sedan publicerade tidskriften JAMA Pediatrics artikeln “Association Between Epidural Analgesia During Labor and Risk of Autism Spectrum Disorders in Offspring” av Qiu m.fl. som hade analyserat ett datamaterial som omfattade strax under 148 000 barn. Forskarna fann att de barn som hade blivit exponerade för epiduralbedövning vid sin förlossning hade 37 procent högre sannolikhet att utveckla autismspektrumstillstånd (AST, hädanefter autism) jämfört med icke-exponerade barn. Det är viktigt att betänka att effektstorleken (37 procent) reflekterar den relativa skillnaden mellan exponeringsgrupperna. De absoluta skillnaderna var dock små. Bland gruppen utan epiduralbedövning hade 1,3 procent utvecklat autism medan motsvarande andel bland de med epiduralbedövning uppgick till 1,9 procent. Den absoluta riskskillnaden var således enbart 0,6 procent.

De statistiska analyser som Qiu m.fl. tillämpade justerade för en mängd mätbara förväxlingsfaktorer, vilka inkluderade egenskaper hos såväl mödrarna (ålder, etnisk bakgrund, utbildningslängd, hushållsinkomst, vikt innan graviditeten och viktökning under graviditeten, preeklampsi och eklampsi, rökning under graviditeten) som barnet (födelseår, -ordning och -vikt samt gestationsålder vid födseln). Vi vet dock att autism är ett väldigt ärftligt tillstånd (se mitt tidigare inlägg om för detaljer). Många kritiker menade därför att en viktig begränsning med studien var att den inte hade justerat för autism bland släktingar till deltagarna.

Vi vet därtill att kvinnor som vill få epiduralbedövning tenderar att i genomsnitt ha högre nivåer av symptom för depression och ångest, vilka är genetiskt korrelerade med autism. Genom att inte kontrollera för sådana faktorer riskerade forskarna att felaktigt peka ut epiduralbedövningen som orsaken till de observerade skillnaderna när det i själva verket kan vara bakomliggande ärftliga faktorer som förklarar skillnaderna.

Den begränsade justeringen av relevanta förväxlingsfaktorer utgör inte den enda felkällan i studien. Den databas som forskarna använde för att genomföra analyserna ägs nämligen av Kaiser Permanente, ett försäkrings- och vårdbolag i södra Kalifornien. Till skillnad mot nordiska befolkningsregister som har en närmast fullständig uppföljning av samtliga individer var deltagarna i den aktuella studien tvungna att förbli kunder hos bolaget för att kunna ingå i uppföljningen. Detta innebär således att det inte var slumpmässigt vilka som ingick i studien och vilka som kunde följas upp över tid, vilket naturligtvis påverkar generaliserbarheten av fynden.

Biologiska mekanismer?

Qiu m.fl. argumenterade i sin artikel för att epiduralbedövning potentiellt kunde ha neurotoxiska effekter, vilket är ett tekniskt uttryck för att barnens hjärnor skulle kunna förgiftas av lokalbedövningen. Till stöd för sin hypotes refererade forskarna bl.a. till Golub & Germann (1998) som hade jämfört ett flertal utfall mellan 11 rhesusapor som hade blivit exponerade för lokalbedövningsmedlet bupivakain i samband med sin födsel och 8 icke-exponerade kontrollapor. Generellt sett var resultaten av spretiga men författarna argumenterade för att bupivakain kunde förändra apornas beteendeutveckling:

The data suggest that epidural bupivacaine does not cause neonatal abnormalities or specific cognitive deficits but can alter the normal course of behavioral development.

Utöver den minimala urvalsstorleken finns det ytterligare två betydelsefulla metodologiska begränsningar i studien av Golub & Germann. Författarna prövade en mängd olika hypoteser i sin studie utan att korrigera för antalet prövningar, vilket ökade deras risker att av få falska positiva resultat. Vi kan således inte veta vilka beteenden som faktiskt skiljde sig åt mellan grupperna. Den dosering som användes i studien var därtill inte jämförbar med den dosering som används för mänskliga förlossningar.

Qiu m.fl. hänvisade därefter till icke-experimentella studier som hade funnit att autism är vanligare bland barn som föds med kejsarsnitt jämfört med de som föds naturligt. Somliga har spekulerat om detta skulle potentiellt kunna förklaras av generell anestesi (narkos) som ges ibland i samband med kejsarsnitt. Förra året publicerades emellertid en stor populationsbaserad svensk syskonjämförelsestudie som visade att kejsarsnitt inte förefaller orsaka autism, oaktat metod för smärtlindring som hade använts.

Det finns således inte mycket som talar för att det skulle finnas några biologiska mekanismer som förklaring till det identifierade sambandet i studien av Qiu m.fl.

Kraftiga reaktioner mot studien

Studien av Qiu m.fl. gav upphov till kraftiga reaktioner från ett flertal medicinska organisationer i bl.a. USA, Kanada och Storbritannien. Farhågan var att det mediala intresset för studien skulle leda till en ökad rädsla och ångest bland gravida kvinnor inför deras val av smärtlindringsmetod. I varierande grader uppmanades därför gravida kvinnor att inte ta studien på allvar då den inte kunde påvisa ett kausalt samband (orsakssamband) mellan epidural smärtlindring och autism.

Replikationstudierna

Många forskare var nu intresserade av att undersöka huruvida epiduralbedövning vid förlossning faktiskt orsakar autism eller om sambandet har andra förklaringar. I fyra studier som publicerades förra året tillämpades en så kallad “inom-mödradesign” där forskarlagen jämförde förekomsten av autism mellan individer som hade samma moder (hel- och maternella halvsyskon). Båda syskontyperna delar sin uppväxtmiljö men skiljer sig i genetisk likhet där helsyskonen delar i genomsnitt hälften av sina genetiska skillnader medan halvsyskon istället delar i genomsnitt en fjärdedel. Genom att jämföra syskonen kan forskare kontrollera för dessa familjära faktorer.

De fyra replikationsstudierna analyserade mellan cirka 123 000 och 625 000 individer i Danmark och Kanada:

Dessa urvalsstorlekar må framstå som väldigt stora men när man genomför syskonjämförelseanalyser av det här slaget minskar de effektiva urvalsstorlekarna markant. Det är nämligen enbart de syskon som varierar i sin exponering (epiduralbedövning) och utfall (autism) som främst blir informativa för analyserna. När urvalsstorlekarna minskar leder det till att vi blir mindre säkra på magnituden av sambanden.

Vad fann replikationsstudierna?

Samtliga fyra studier kunde inte replikera resultatet som presenterades av Qiu m.fl. När de jämförde hel- och halvsyskon som hade olika exponeringar till epiduralbedövning vid sin förlossning fann de inga statistiskt signifikanta skillnader i deras sannolikheter att utveckla autism. Skattningarna, eller punkterna i grafen nedan, är väldigt nära värdet 1, vilket innebär avsaknad av skillnad mellan syskonen.

Kan vi konstatera då att epiduralbedövning inte orsakar autism?

Nej, inte riktigt.

Linjerna i grafen ovan kallar statistiker för 95 procentiga konfidensintervall. Man kan väldigt förenklat säga att dessa indikerar hur säkra vi är på sambanden (punkterna). Dessa konfidensintervall är så pass breda att vi inte kan utesluta att det kan finnas en mindre effekt av epiduralbedövning (en relativ ökning med upp till cirka 20 procent) som studier med större effektiva urval potentiellt hade kunnat identifiera.

Hur kom vår artikel till?

Tillsammans med mina kollegor som är verksamma vid universiteten i Oxford, Bergen, Helsingfors, Örebro samt Karolinska Institutet började vi att tänka på hur vi kunde genomföra den största syskonjämförelsestudien på området. Utöver urvalsstorlek ville vi utvidga analyserna på två vis:

Vi ville undersöka adhd som utfall då tillståndet delar många genetiska riskfaktorer med autism och är vanligare i befolkningen, vilket gör att vi blir säkrare på resultaten.
Vi ville därtill begränsa syskonjämförelserna till helsyskon för att få bättre kontroller för genetiska riskfaktorer.

Ett problem i sammanhanget är att vi varken har tillstånd eller tekniska möjligheter till att överföra datamaterialen mellan länderna. Vi insåg då att vi istället kunde genomföra separata analyser i Finland, Norge och Sverige och sedan räkna ut ett sammanvägt korrelationsmått som tog hänsyn till skillnaderna i urvalsstorlekar mellan länderna. Statistikerna kallar dessa fräsiga modeller för inverse variance weighted fixed-effects meta-analysis-modeller.

Det här angreppssättet möjliggjorde en analys av totalt 4,5 miljoner barn som var födda i Norden mellan 1987 och 2015. Vi kunde därtill jämföra dem med deras syskon som var födda under de tidsperioder då vi hade data i varje enskilt land. Vi fann att användningen av epiduralbedövning följde en ökande trend under uppföljningstiden:

Till skillnad mot de tidigare replikationsstudierna redovisade vi våra effektiva urvalsstorlekar från de enskilda länderna och de aggregerade analyserna (eng. pooled analyses). Trots att vi hade börjat med ett urval på närmare 4,5 miljoner individer fann vi 24 516 syskon som hade olika exponeringar till epiduralbedövning och olika autismutfall. Motsvarande effektiv urvalsstorlek för adhd uppgick till 68 991 individer.

När vi hade genomfört syskonjämförelserna (eng. sibling-comparisons) med justeringar för kön, födelseår och födelseordning i de enskilda länderna och sammanvägt dem till ett aggregerat mått fann vi, i likhet med de fyra tidigare replikationsstudierna inga statistiskt signifikanta skillnader i förekomsten av autism mellan de syskon som hade antingen hade exponerade för epiduralbedövning eller inte. Skillnaden gentemot de tidigare studierna var ändock att vi med en ökad säkerhet kunde utesluta små till medelstarka effekter. Det 95 procentiga konfidensintervallet varierade nämligen från en reduktion på 7 procent till en ökning av 3 procent.

Om vi ponerar att förekomsten av autism är 1 procent i befolkningen och att epiduralbedövning vid förlossning ökade sannolikheten med 3 procent, hade förekomsten av autism i den gruppen varit 1,03 procent, vilket naturligtvis vore en försumbar skillnad.

Vi fann liknande resultat för adhd. Syskonjämförelsemodellen var inte statistiskt signifikant och det 95 procentiga konfidensintervallet varierade mellan en reduktion på 4 procent och en ökning av 2 procent. Precis som i fallet med autism kan vi ponera att att förekomsten av adhd i befolkningen vore 5 procent och att epiduralbedövning vid förlossning hade ökat sannolikheten med 2 procent, hade förekomsten av adhd i den gruppen varit 5,1 procent, vilket återigen vore en försumbar skillnad.

Sammanfattning

Vi har genomfört den största studien som har undersökt sambanden mellan att bli exponerad för epiduralbedövning vid sin förlossning och senare förekomster av autism och adhd. Vi fann att sambanden försvann till fullo när vi använde icke-exponerade syskon som kontrollpersoner. Detta indikerar att familjära risker, vilka inkluderar genetiska risker och miljöfaktorer som delas inom familjer, förklarade de observerade sambanden på befolkningsnivå. Till skillnad mot tidigare replikationsförsök hade vi för första gången tillräcklig statistisk styrka för att kunna utesluta små till medelstora effekter av epiduralbedövning på dessa utfall. Det är således ytterst osannolikt att epiduralbedövning skulle orsaka vare sig autism eller adhd. Gravida kvinnor bör därför inte oroa sig för sådana utfall om de får möjligheten att välja vilken smärtlindringsmetod som de vill använda sig av under förlossningen av deras barn.

Bilder: Epiduralkollage (chanawit/Fotolia och Cleveland Clinic) samt tabell och figurer från Hegvik m.fl. (2022). Sammanställningen av tidigare replikationsstudier skapade jag själv (med ggplot2-paketet i R).