I det föregående inlägget diskuterade jag huruvida adhd var ärftligt eller ej. Det visade sig att tvillingstudier hade funnit att omkring 75-80 procent av de individuella skillnaderna i att utveckla adhd kunde tillskrivas ärftliga faktorer, vilket sedermera bekräftades av en svensk totalpopulationsstudie med fler släktingtyper. Nya molekylärgenetiska studier hade därtill börjat att identifiera relevanta genvarianter för tillståndet.
Thanks for reading Arv, miljö och slump! Subscribe for free to receive new posts and support my work.
Många läsare har hört av sig och frågat om vad vi vet om autism, dess orsaker och överlapp med adhd. Jag har därför sammanfattat litteraturen i det här inlägget. Notera att den här sammanfattningen på ingalunda vis kan sägas vara heltäckande. Min förhoppning med det här inlägget är ändock att ni skall få en översiktlig bild av de viktigaste beteendegenetiska fynden.
Vad är autism?
Autismspektrumtillstånd (AST, hädanefter enbart autism), utgörs av flera olika tillstånd som tillsammans kännetecknas av betydande och beständiga svårigheter med sociala och kommunikativa interaktioner i kombination med begränsade, repetitiva mönster i såväl beteenden som intressen och aktiviteter. Graden av funktionsförmåga varierar enormt bland personer med autism där somliga kan vara fullkomligt icke-verbala medan andra kan föra samtal på en väldigt avancerad nivå. På liknande vis behöver somliga hjälp i sin vardag medan andra kan arbeta och leva sina liv utan några stödinsatser. Mellan 60 till 70 procent av barn och ungdomar med autism uppskattas ha sensorisk hyperkänslighet, vilket innebär att de är överkänsliga mot ljud, beröring och andra sinnesintryck. Andra potentiella kännetecken inkluderar mer begränsade planerings- och organiseringsförmågor samt svårigheter med att acceptera och anpassa sig efter förändringar i tillvaron.
1 procent av befolkningen uppskattas utveckla autism
Det är cirka 4,2 gånger vanligare att pojkar blir diagnosticerade än flickor
I en tredjedel av fallen (33 procent) utvecklar personer med autism även intellektuell funktionsnedsättning (intelligenskvot, IQ, under 70).
Hur bedömer forskare funktionsförmågor bland personer med autism?
Det har under de senaste åren blivit alltmer tydligt att symptom för autism inte enbart finns bland personer som har fått en sådan diagnos utan att även neurotypiska individer har varierande grader av autism-symptom. I likhet med adhd har majoriteten ett antal symptom medan ett fåtal har antingen ytterst få eller väldigt många symptom. I artikeln “The distribution of autistic traits across the autism spectrum: evidence for discontinuous dimensional subpopulations underlying the autism continuum” som publicerades i Molecular Autism (2019), gav sig Abu-Akel m.fl. i kast med att försöka modellera för fördelningen av autismsymptom bland personer med autism och kontrollpersoner.
I diagrammet kan man se hur den modellerade fördelningarna av autismsymptom bland kontrollpersoner (gula linjen) och personer med autism (blåa linjen) ser ut:
På en skala mellan 0 till 50 ser vi att kontrollpersonerna rapporterar att de hade i genomsnitt 18 autismsymptom medan motsvarande siffra bland personer som autismdiagnos var ungefär det dubbla. Samtidigt är det viktigt att beakta den enorma variation som finns inom båda dessa grupper. I de beteendegenetiska studier som jag kommer att redogöra för längre ned har såväl symptom- som diagnosdata använts.
I epidemiologiska studier med nationella registerdata har vi sällan tillgång till symptomdata, vilket gör det mer komplicerat att dra strikta gränser för vilka funktionsförmågor som personer med autism har. Det är i sådana studier vanligt att forskare istället definierar autism som ett tillstånd som antingen har medföljande intellektuell funktionsnedsättning eller ej. Inom gruppen utan intellektuell funktionsnedsättning finns det därtill en delgrupp som har väldigt hög intelligens. Precis som i fallet med adhd är det mycket som talar för att personer med dessa neuropsykiatriska funktionsnedsättningar som även har hög intelligens påfallande ofta utreds alltför sent i livet. Till viss del beror detta på att dessa personer är bättre på att hitta strategier för att maskera sina svårigheter. I fallet med autism är det inte primärt det intellektuella skolarbetet som är mest påfrestande i skolmiljön utan snarare svårigheterna med att tolka sociala koder, vilket kan bidra till en ökad risk för social isolering. Detta följer självfallet med även i samband med övergången till yrkeslivet.
Hög suicidrisk bland personer med autism utan intellektuell funktionsnedsättning
I den svenska totalpopulationsstudien “Premature mortality in autism spectrum disorder”, som publicerades av Hirvikoski m.fl. i British Journal of Psychiatry (2016), fann författarna att personer med autism löpte cirka 7.6 gånger högre risker jämfört med personer utan autism att dö till följd av självmord, men dessa överrisker drevs primärt av personer med autism som saknade en intellektuell funktionsnedsättning (9.4 gånger överrisk) snarare än de som hade sådana nedsättningar (2.4 gånger överrisk). När Hirvikoski m.fl. istället undersökte totaldödlighet som utfall var resultaten de omvända. Personer med både autism och intellektuell funktionsnedsättning hade starkare överrisker för alla andra dödsorsaker jämfört med de som enbart hade autism.
Autismbegreppets historia
En av de första kliniska observationerna av barn med autism författades av psykiatrikern Leo Kanner i den numera klassiska artikeln “Autistic disturbances of affective contact” som publicerades i Nervous Child (1943). Kanner presenterade 11 fall av barn som hade blivit refererade till hans klinik. Samtliga av dessa presenterade en mängd symptom som han benämnde “infantil autism”. Under den här eran hade autismbegreppet dock en helt annan innebörd.
Tre decennier tidigare hade psykiatrikern Eugen Bleuler myntat begreppet “autism” för att beskriva, enligt hans förmenande, hur personer med schizofreni tenderar att undandra sig den “externa världen” (verkligheten) för att istället skapa sig en “inre värld” genom fantasier och hallucinationer. Trots att Kanner använde begreppet “infantil autism” var han tydlig med att tillståndet inte utgjorde ett förstadium till schizofreni då symptomen inte helt överensstämde och, till skillnad mot patienter med schizofreni, föreföll de barn som Kanner hade undersökt haft sina funktionsnedsättningar redan vid födseln.
I takt med att kunskaperna om autismtillståndet förbättrades under de efterkommande decennierna, kom även betydelsen av autismbegreppet att förändras. I sin artikel “Childhood schizophrenia reconsidered” (1972), skrev Sir Michael Rutter:
The schizophrenic may retreat from reality into fantasy, but the autistic child does not retreat, rather he fails to develop social relationships - a crucial distinction. Furthermore, so far as one can tell, the young autistic child has a deficiency of fantasy rather than an excess.
Det var således inte längre som så att barn med autism, i en Bleulersk mening, antogs ägna sig åt verklighetsflykt och fantisera för mycket utan snarare fantiserade de för lite och hade funktionsnedsättningar som försvårade etableringen och upprätthållandet av sociala relationer med personer i omgivningen.
Översättningar introducerade andra pionjärer för forskarvärlden
Redan året efter publikationen av Leo Kanners kliniska observationer av infantil autism (1943) publicerade den österrikiske barnläkaren Hans Asperger sina första anteckningar av ett tämligen likartat tillstånd som han benämnde “autistisk personlighetsstörning”.
Aspergers verk var författade på tyska och var av det skälet mindre kända bortom en mindre krets forskare. Detta förändrades i början av 1980-talet i samband med att den brittiska psykiatrikern Lorna Wing sammanfattade Aspergers verk på engelska i artikeln “Asperger’s syndrome - a clinical account”, vilket publicerades i Psychological Medicine (1981). Sammanfattningen av fallstudierna som byggde på 34 patienter beskriver en mängd olika symptom som var tämligen lika Kanners beskrivningar av sina patienter men generellt sett hade Aspergers fall mildare varianter av dessa funktionsnedsättningar.
Medan Kanners patienter föreföll vara totalt ointresserade av att kommunicera med sin omgivning var det närmast det omvända förhållandet för Aspergers patienter. Dessa sökte istället aktivt upp kontakt med sin omgivning men hade svårigheter med att tolka och förstå sociala koder kring ögonkontakt, kroppshållning/-rörelser och upprätthållande av adekvat fysisk distans. En viktig åtskillnad mellan Kanner och Aspergers fallbeskrivningar var att den senare fann att patienternas språkutveckling föreföll vara tämligen lik neurotypiska barn. Enligt de senaste versionerna av de två stora diagnostiska klassifikationerna för psykiatriska tillstånd (DSM-5 och ICD-11) ska personer som tidigare hade mött kriterier för Aspergers syndrom numera bli diagnosticerade med autismspektrumtillstånd istället.
Kanner och Asperger var inte först
Det dröjde fram till mitten av 1990-talet innan det blev känt i bredare forskarkretsar att Grunya Sukhareva (Ssucharewa), en rysk neurolog, hade redan 1925 publicerat kliniska observationer av sex patienter som hade ett tillstånd som hon benämnde “schizoidi”, vilket var tämligen överensstämmande med Aspergers syndrom. Detta uppmärksammades i samband med att psykiatrikern Sula Wolff översatte Sukharevas verk till engelska. Det har sedan dess förts en bitvis hätsk debatt kring varför Kanner inte citerade Asperger och varför båda dessa herrar inte citerade Sukhareva när de rimligtvis bör ha känt till hennes verk.
Kylskåpsmödrarnas intåg
Debatten om huruvida autism orsakas primärt av det biologiska arvet eller miljöfaktorer började med Kanner och Asperger. Influerad av psykoanalytiska perspektiv lyfte Kanner (1943, s. 250) fram att föräldrarna till hans patienter inte föreföll vara särskilt varmhjärtade och att det kan ha bidragit till barnens symptom:
In the whole group, there are very few really warmhearted fathers and mothers. For the most part, the parents, grandparents, and collaterals are persons strongly preoccupied with abstractions of a scientific, literary, or artistic nature, and limited in genuine interested in people. Even some of the happiest marriages are rather cold and formal affairs. Three of the marriages were dismal failures. The question arises whether or to what extent this fact has contributed to the condition of the children. The children’s aloneness from the beginning of life makes it difficult to attribute the whole picture exclusively to the type of the early parental relations with our patients.
Det intressanta med stycket ovan är att Kanner i praktiken tillskriver föräldrarna egenskaper som är förenliga med förhöjda nivåer av autismsymptom, vilka skulle kunna förklaras av ärftliga faktorer. Han var dock inte helt övertygad om att det var relationerna mellan föräldrarna och barnen som utgjorde den huvudsakliga orsaken till barnens tillstånd då symptomen hade presenterats väldigt tidigt i deras liv.
Mot slutet av 1940-talet publicerade Kanner sina kliniska observationer av ett femtiotal patienter med autism i artikeln “Problems of nosology and psychodynamics of early infantile autism” i American Journal of Orthopsychiatry (1949). Här lade han grunden till det som senare kom att bli teorin om “kylskåpsmödrar” som en orsak till autism (s. 425):
Most of the patients were exposed from the beginning to parental coldness, obsessiveness, and a mechanical type of attention to material needs only. They were the objects of observation and experiment conducted with an eye on fractional performance rather than with genuine warmth and enjoyment. They were kept neatly in refrigerators which did not defrost. Their withdrawal seems to be an act of turning away from such a situation to seek comfort in solitude. [min kursivering]
Barnen med autism beskrivs här växa upp i hem som han liknade vid emotionella kylskåp. Kanner redogör för de kyliga interaktionerna mellan patienterna och deras mödrar på följande vis (s. 422):
Maternal lack of genuine warmth is often conspicuous in the first visit to the clinic. As they come up the stairs, the child trails forlornly behind the mother, who does not bother to look back. The mother accepts the invitation to sit down in the waiting room, while the child sits, stands, or wanders about at a distance. Neither makes a move toward the other. Later, in the office, when the mother is asked under some pretext to take the child on her lap, she usually does so in a dutiful, stilted manner, holding the child upright and using her arms solely for the mechanical purpose of maintaining him in his position. I saw only one mother of an autistic child who proceeded to embrace him warmly and bring her face close to his. Some time ago, I went to see an autistic child, the son of a brilliant lawyer. I spent an evening with the family. Donald, the patient, sat down next to his mother on the sofa. She kept moving away from him as though she could not bear the physical proximity. When Donald moved along with her, she finally told him coldly to go and sit on a chair.
Kanner fokuserade dock inte ensidigt på mödrarna i sina observationer. Fäderna beskrevs vara mer frånvarande. När de inte var upptagna med sina karriärer och specialintressen ville de sällan leka med barnen men kunde i många fall observera barnen som om de vore forskningsobjekt (s. 422):
Many of the fathers hardly know their autistic children. They are outwardly friendly, admonish, teach, observe “objectively,” but rarely step down from the pedestal of somber adulthood to indulge in childish play.
Genom sin karriär var Kanner tämligen ambivalent kring vilket orsaksförhållande som förelåg mellan föräldrarnas emotionella kyla och barnens utveckling av autism. Den som läser hans texter kommer emellertid att snabbt bli varse om att det var den förklaringsmodell som han ägnade mest tid åt.
Genetiska förklaringsmodeller
Redan 1944 argumenterade Hans Asperger för att syndromet överfördes genetiskt mellan generationer, i synnerhet mellan fäder och deras barn. Det dröjde dock över tre decennier innan evidensen för den hypotesen blev publicerad. Susan Folstein och Sir Michael Rutter publicerade den första tvillingstudien på autism, “Infantile Autism: A Genetic Study of 21 Twin Pairs”, i Journal of Child Psychology and Psychiatry (1977).
Folstein och Rutter hade enbart 21 tvillingpar till sitt förfogande och kunde av det skälet inte tillämpa några avancerade statistiska analyser. Samtidigt var de beskrivande analyserna talande. De fann inledningsvis att samstämmigheten i sannolikheten att utveckla autism var 36 procent mellan enäggstvillingar som växte upp i samma familj. Motsvarande siffra för tvåäggstvillingar var 0 procent. Givet att materialet skulle kunna sägas vara representativt skulle dessa skillnader kunna tillskrivas ärftliga faktorer då båda tvillingtyperna delade sina tidiga miljöfaktorer men skiljde sig åt i genetisk likhet. Enäggstvillingar delar som bekant nästan samtliga genvarianter medan tvåäggstvillingar i genomsnitt delar hälften av sina genvarianter.
Folstein och Rutter nöjde sig inte med det utan gick vidare och undersökte huruvida förlossningsskador av olika slag också kunde bidra till att förklara skillnader i vilka som senare utvecklade autism. I materialet hade de 17 diskordanta tvillingpar, vilket innebär att bara en av tvillingarna i varje par hade utvecklat autism. När forskarna undersökte förekomsten av förlossningsskador inom dessa tvillingpar fann de i 12 av fallen att tvillingen som hade utvecklat autism hade, till skillnad mot sitt tvillingsyskon, blivit exponerad för olika typer av förlossningsskador.
Den första tvillingstudien på området fann således stöd för att både ärftliga faktorer men även miljöfaktorer i samband med förlossningen var betydelsefulla för vilka som senare utvecklade autism.
En svensk tvillingstudie
I det föregående inlägget skrev jag om den nedanstående svenska tvillingstudien som hade undersökt autism och ett flertal andra neuropsykiatriska funktionsnedsättningar. I likhet med den första tvillingstudien fann forskarna betydande bidrag av ärftliga faktorer, vilket i det här fallet uppgick till 80 procent:
I artikeln “The Genetics of Autism Spectrum Disorders and Related Neuropsychiatric Disorders in Childhood”, publicerad i American Journal of Psychiatry (2010), använde Lichtenstein m.fl. ett representativt material av närmare 11 000 svenska tvillingar födda mellan 1992 och 2000 för att undersöka hur arv och miljö förklarade individuella riskskillnader i att utveckla autism och andra neuropsykiatriska funktionsnedsättningar, inklusive adhd. Av de tillfrågade föräldrarna valde 80% att delta i studien och besvarade intervjufrågor om barnens neuropsykiatriska symptom baserat på ett validerat instrument.
Författarna fann att ärftliga faktorer förklarade 79% av de individuella riskskillnaderna i att utveckla adhd. Delade miljöfaktorer bidrog inte till att förklara de resterande riskskillnaderna (21%) utan dessa förklarades till fullo av en kombination av individspecifika miljöfaktorer och slump. Resultaten var likvärdiga för autism men något lägre för motorisk koordinationsstörning och tics.
Andra tvillingstudier
Internationellt sett har det funnits ett stort intresse för att undersöka autism med tvillingdesignen. För ett par år sedan sammanställdes i översiktsartikeln “Heritability of autism spectrum disorders: a meta-analysis of twin studies” av Tick m.fl. i Journal of Child Psychology and Psychiatry (2016).
En av utmaningarna med att genomföra meta-analyser av det här slaget där man sammanväger resultat från flera olika tvillingstudier är att datainsamlingsmetoderna för originalstudierna kan skilja sig åt mellan specifika studier och i vissa fall behöver man korrigera för icke-representativa urval på olika vis. I den aktuella studien analyserades därför studierna med ett stort antal olika antaganden och forskarna fann då att ärftlighetsskattningarna varierade mellan 64 och 91 procent beroende på vilka antaganden som gjordes. Mer rimliga antaganden var förenade med högre ärftlighetsskattningar, precis i linje med Lichtenstein m.fl. (2010) ovan. Forskarna argumenterade för att bidragen av delade miljöfaktorer var ytterst begränsade och byggde på modeller som antog att förekomsten av autism i befolkningen var cirka fem gånger högre än vad den har visat sig vara.
Totalpopulationsstudier
I takt med att de nationella befolkningsregistren har utvecklats och blivit tillgänglig för forskningssyften har det blivit möjligt att länka personer med sina släktingar och se hur väl de är korrelerade på egenskaper av intresse, så som autism. De statistiska modellerna för familjestudier av detta slag bygger i hög utsträckning på den klassiska tvillingmodellen men har utvidgats till att inkludera fler typer av släktingar (exempelvis hel- och halvsyskon), vilket i sin tur ökar såväl generaliserbarheten som precisionen i mätningarna.
I den hittills största familjestudien om autism, “The Heritability of Autism Spectrum Disorder”, publicerad i JAMA (2017),använde Sandin m.fl. registerdata över samtliga individer som föddes i Sverige mellan 1982 och 2006 och följde upp dessa fram till 2009. Genom att länka registren med det svenska tvillingregistret kunde forskarna identifiera strax under 38 000 tvillingpar. På liknande vis kunde de identifiera 2,6 miljoner helsyskon, 432 000 maternella halvsyskon och 446 000 paternella halvsyskon genom att identifiera individernas föräldrar i flergenerationsregistret.
De fann att ärftlighetsgraden för att få en autismdiagnos var 83 procent, vilket inte skiljde sig nämnvärt ifrån skattningen som gjordes av Lichtenstein m.fl. ovan baserat på symptomdata (80 procent). Delade miljöfaktorer föreföll inte förklara de individuella skillnaderna i att utveckla autism medan de resterande skillnaderna (17 procent) förklarades av individspecifika mijöfaktorer och slump.
I studien “Association of Genetic and Environmental Factors With Autism in a 5-Country Cohort”, publicerad i JAMA Psychiatryav Bai m.fl. (2019) presenterades en familjestudie med data från fyra länder (Danmark, Finland, Sverige, Israel) samt västra Australien. Trots att studien inkluderade ett flertal länder var urvalsstorleken mindre än den svenska familjestudien som genomfördes av Sandin m.fl. (2017).
De cirka 2 miljoner deltagarna i studien var födda någon gång mellan 1998 och 2011 och följdes upp tills dess att de fyllde maximalt 16 år. Generellt sett fann forskarna att resultaten var tämligen likvärdiga med de tidigare studierna. Ärftliga faktorer förklarade cirka 80 procent av de individuella skillnaderna i att utveckla autism, men det förelåg stora skillnader mellan länderna. Lägst ärftlighetsgrad skattades i Finland (51 procent) och högst i Israel (87 procent). Osäkerheten för skattningen var dock enorm i Finland, vilket huvudsakligen orsakades av den låga registrerade förekomsten av autism i landet.
För att testa vad som hade hänt med de svenska resultaten ifall Sverige hade haft samma låga registrerad förekomst av autism som i Finland genomförde forskarna s.k. “känslighetsanalyser”. Dessa genomförs för att testa hur pass “känsliga” resultaten är för alternativa antaganden. I det aktuella fallet hade forskarna simulerat data som var lik det svenska materialet men hade motsvarande förekomst av autism som i det finska materialet. När forskarna körde känslighetsanalysen fann de att ärftlighetsgraden hade dramatiskt minskat till 62 procent, vilket var mer i linje med de finska resultaten. Detta påvisar svårigheterna med att genomföra jämförande analyser mellan länder där registreringen eller definitionen av utfallet varierar kraftigt. Det blir extra tydligt i det aktuella fallet då Sverige och Finland har en mängd likheter.
Vilka miljöfaktorer är av betydelse?
Modern beteendegenetisk forskning har identifierat ett antal miljöfaktorer som tycks vara av betydelse för utvecklingen av autism. Genom att jämföra tvillingar och syskon som har blivit exponerade för olika miljöfaktorer av intresse kan man studera deras samband med autism och samtidigt kontrollera för samtliga faktorer som deltagarna delar med sina (tvilling-)syskon, såväl genetiska faktorer som den tidiga uppväxtmiljön i övrigt.
Förra året publicerade Carlsson m.fl. artikeln “Early environmental risk factors for neurodevelopmental disorders - a systematic review of twin and sibling studies” i Development and Psychopathology. Som framgår av titeln hade författarna genomfört en systematisk översikt av samtliga studier som hade undersökt tidiga miljöfaktorer för neuropsykiatriska funktionsnedsättningar med antingen tvilling- eller syskonmodeller. Carlsson m.fl. fann att äldre fäder, låg födelsevikt, missbildningar och perinatal syrebrist var associerade med en ökad förekomst av autism även efter att familjära faktorer hade beaktats genom tvilling-(syskonjämförelser. Intressant nog är dessa resultat i hög utsträckning i linje med vad Folstein och Rutter (1977) presenterade i den första tvillingstudien med betydligt mindre urval.
Överlapp med adhd
Kliniskt verksamma personer har länge varit medvetna om att en del symptom kan förekomma både bland personer med autism och adhd, från svårigheter med känsloreglering, tal- och språkförmågor, planeringsförmågor till specifika typer av beteendeproblem. I linje med detta har forskare sedan slutet av 1990-talet publicerat ett flertal kliniska studier som påvisat att adhd-symptom är förhöjda bland personer med autism och att symptom för autism är på motsvarande vis förhöjda bland personer med adhd. Detta indikerar således att det finns ett samband emellan dessa neuropsykiatriska funktionsnedsättningar på symptomnivå.
Vilka faktorer orsakar sambandet?
Till vilken grad kan då sambandet mellan symptom för adhd och autism förklaras av ärftliga faktorer, delade respektive individspecifika miljöfaktorer? Den första tvillingstudien som undersökte frågan, “Evidence for overlapping genetic influences on autistic and ADHD behaviours in a community twin sample”, publicerades av Ronald m.fl. i Journal of Child Psychology and Psychiatry (2008). Författarna hade undersökt ett nationellt representativt material av tvillingar som var födda någon gång mellan 1994 och 1996 i England. Totalt ingick tvillingar från cirka 6800 familjer. Symptom för adhd och autism mättes genom skattningar av deltagarnas föräldrar och lärare när deltagarna var cirka 8 år gamla.
Ronald m.fl. fann att det fanns måttligt till starka korrelationer (r=0.51-0.54) mellan symptom för adhd och autism. Detta innebär mer konkret att de deltagare som hade höga nivåer av adhd-symptom tenderade att även ha höga nivåer av autistiska symptom. Korrelationen var dock inte perfekt. Av de barn som mötte tröskelvärdet för en autismdiagnos mötte 41 procent även tröskelvärdet för en adhd-diagnos. På motsvarande vis indikerade resultaten att 22 procent av barnen med adhd kunde potentiellt även ha autism.
Genom att jämföra dessa korrelationer mellan enäggs- och tvåäggstvillingar kom Ronald m.fl. fram till att de ärftliga faktorer som förklarade variationen, eller de individuella riskskillnaderna, i adhd var till den övervägande delen (>50 procent) delade med de ärftliga faktorer som förklarade variationen i autism. Det här var således det första beviset på att symptom för adhd och autism kunde delvis orsakas av samma genetiska risker.
Senare samma år publicerade ett australiensiskt forskarlag, Reiersen m.fl. studien “Evidence for Shared Genetic Influences on Self-Reported ADHD and Autistic Symptoms in Young Adult Australian Twins” i tidskriften Twin Research and Human Genetics (2008). Datamaterialet inkluderade 674 unga vuxna tvillingdeltagare i Australien som själva hade skattat sina symptom för adhd och autism. De fann, liksom den tidigare studien, att sambandet mellan symptomen för adhd och autism var måttlig (r=0.48), och att ärftliga bidragen överlappade till 72 procent. Evidensen för den delade genetiska grunden blev således starkare då studien genomfördes av en oberoende forskargrupp som hade andra mått på symptomen och mätte detta när deltagarna var äldre.
Tillbaka till Sverige
I den svenska tvillingstudien som genomfördes av Lichtenstein m.fl. (2010) undersökte inte forskarlaget enbart de relativa bidragen av arv och miljö på separata neuropsykiatriska funktionsnedsättningar. De undersökte även hur pass mycket av variationen i adhd och de övriga neuropsykiatriska funktionsnedsättningarna som förklarades av såväl ärftliga faktorer som miljöfaktorer som antingen överlappade med autism eller var unika för de specifika tillstånden:
Av de individuella skillnaderna i att utveckla adhd förklarades cirka 60 procent av ärftliga faktorer som även förklarade individuella skillnader i att utveckla autism. Cirka 20 procent av av de kvarvarande ärftliga faktorerna var dock unika för just adhd. Det fanns således nu tre tvillingstudier från tre olika länder som med olika metodologiska angreppssätt hade visat på att den genetiska arkitekturen för adhd var i betydande grad delad med autism. De unika (eller individspecifika) miljöfaktorer som förklarade individuella skillnader i att utveckla adhd var dock delade med autism i en mycket liten omfattning.
Den observante läsaren noterar att dessa unika miljöfaktorerna för adhd i grafen är något större än de 21 procent som angavs i tabellen ovan. Det finns två skäl till detta:
Resultaten i grafen är baserade på en modell där forskarna undersökte både adhd och autism samtidigt medan resultaten i tabellen baserades på en modell där forskarna enbart undersökte adhd.
Mindre skillnader av det här slaget kan uppstå när man antingen saknar ett tillräckligt stort urval eller undersöker utfall med låg förekomst, vilket bidrar till att precisionen minskar. Skillnaderna är inte statistiskt signifikanta.
Ett eller två tillstånd?
Angelica Ronald, som ledde den första tvillingstudien som undersökte sambandet mellan symptom för adhd och autism i England, och Paul Lichtenstein, som ledde den svenska tvillingstudien påbörjade ett samarbetsprojekt ett par år senare. Genom att djupanalysera omfattande symptomdata bland fler än 17 000 svenska tvillingar var de intresserade av att undersöka huruvida autism och adhd utgjordes av två separata tillstånd eller om det fanns stöd för att det var ett tillstånd med delvis olika uttryck. Artikeln fick titeln “Symptoms of Autism and ADHD: A Swedish Twin Study Examining Their Overlap” och publicerades i Journal of Abnormal Psychology (2014).
I studien hade autism hade tre symptomkategorier:
1 - Svårigheter med social interaktion
2 - Kommunikationssvårigheter
3 - Begränsade/upprepade beteenden och intressen
På motsvarande vis hade adhd följande tre symptomkategorier:
4 - Koncentrationssvårigheter
5 - Hyperaktivitet
6 - Låg impulskontroll
Om adhd och autism utgjordes av ett gemensamt tillstånd hade forskarna förväntat sig att dessa symptomkategorier (1-6 ovan) vore starkt korrelerade med varandra. Därtill hade de förväntat sig att symptomkategorierna hade varit ungefär lika starkt korrelerade “inom” autism (kategorier 1-3) och “inom” adhd (kategorier 4-6) som “mellan” autism och adhd. Mer konkret hade de exempelvis förväntat sig att svårigheter med social interaktion (1) hade varit ungefär lika starkt korrelerad med kommunikationssvårigheter (2) som med hyperaktivitet (5). Detta var dock inte fallet.
När forskarna undersökte korrelationerna mellan samtliga kategorier noterade de måttligt starka korrelationer. Därtill fann de starkare korrelationer “inom” autism och “inom” adhd än “mellan” dessa tillstånd, vilket påvisar meningsfullheten i att betrakta dem som två separata tillstånd.
Genom att jämföra dessa korrelationsmönster mellan enäggs- och tvåäggstvillingar, köns- och ålderskategorier, fann forskarna att de ärftliga faktorer som förklarade individuella skillnader i att utveckla autism överlappade med motsvarande faktorer för adhd med minst 80 procent.
Replikation med befolkningsdata
Ghirardi m.fl. använde svenska befolkningsdata i studien “The familial co-aggregation of ASD and ADHD: a register-based cohort study”, publicerad i Molecular Psychiatry (2017), för att undersöka hur diagnoser för adhd och autism ansamlades i specifika familjer och släkter. Studien inkluderade samtliga personer som föddes i Sverige mellan 1987 och 2006, vilket omfattade strax under 1,9 miljoner individer.
Resultaten visade att personer som hade blivit diagnosticerade med autism hade 22.3 gånger högre odds för att även ha en adhd-diagnos jämfört med personer utan autism. Kombinationen av autism- och adhd-diagnoser var därtill vanligare i specifika familjer och följde ett generellt genetiskt mönster där mer delad genetik mellan släktingarna tenderade att öka riskerna. Personer vars halvkusiner var diagnosticerade med autism hade cirka 30 procent högre odds att själva få en adhd-diagnos jämfört med personer vars halvkusiner inte hade en autism-diagnos. Om halvkusinen istället vore en enäggstvilling hade personens odds för att själv få en adhd-diagnos ökat med 17.8 gånger.
I uppföljningstudien “Familial and genetic associations between autism spectrum disorder and other neurodevelopmental and psychiatric disorders”, som publicerades i Journal of Child Psychology and Psychiatry (2021), undersökte Ghirardi m.fl. sambanden mellan autism, adhd och andra neuropsykiatriska funktionsnedsättningar med kvantitativ-genetiska modeller. I den här studien inkluderades samtliga barn som var födda i Sverige mellan 1985 och 2009. Urvalsstorleken ökade därmed upp till cirka 2,4 miljoner individer. De fann att autism korrelerade starkt med adhd (r=0,66) och något starkare med samtliga neuropsykiatriska funktionsnedsättningar (r=0,77). Ärftliga faktorer förklarade cirka 80 procent av dessa korrelationer.
Ovanliga genvarianter
Varje människa får 23 kromosomer av sin mor och lika många kromosomer av sin far. I samband med den sexuella reproduktionen kommer dessa kromosomer att blandas, eller “omkombineras”, enligt ett relativt slumpmässigt mönster. Det är av det skälet som vi inte blir helt identiska kopior av våra föräldrar och syskon. Slumpen spelar därtill en roll för hur många kopior av varje delsegment av kromosomerna som vi får. För vissa segment kan vi få för få kopior (“deletioner”) medan för andra segment kan vi få för många kopior (“duplikationer”). Dessa deletioner och duplikationer utgör två typer av genetisk variation kallas för kopienummervarianter (eng. copy number variants).
I artikeln “Insights into Autism Spectrum Disorder Genomic Architecture and Biology from 71 Risk Loci” som publicerades av Sanders m.fl. i Neuron (2015) visade det sig att fem de novo-kopienummervarianter var associerade med autism. De novo betyder “ny” och avser icke-nedärvda varianter som av slumpen uppstår någon gång under den prenatala utvecklingen. De starkaste associationerna med autism återfanns bland små deletioner i viktiga regioner.
Var fanns då dessa regioner? “Adresserna” var följande: 1q21.1, 3q29, 7q11.23, 16p11.2, 15q11.2-13 och 22q11.2. Den första siffran anger vilken kromosom det rör sig om, p/q huruvida det är på den “lilla” (p) eller “stora” (q) armen av kromosomen, och de efterföljande siffrorna anger destinationen mer exakt. Det saknas i dagsläget kausal (orsakssamband) evidens men forskarna tror att de gener som finns inom dessa regioner kan möjligtvis vara betydande för regleringen av synapserna mellan våra hjärnceller (neuroner), vilket i sin tur påverkar hur våra hjärnor utvecklar och anpassar sig över tid. Det är därför inte förvånande att gener i dessa regioner även har visat sig vara associerade med intellektuell funktionsnedsättning, adhd och schizofreni.
Precis som i fallet med adhd var även dessa forskare intresserade av att undersöka hur ovanliga proteintrunkande genvarianter. Dessa beskrev jag i det föregående inlägget:
Proteintrunkerande genvarianter är genvarianter som har höga sannolikheter att korta ned (trunkera) kodsekvenser i gener. Somliga gener är väldigt toleranta för sådana trunkeringar och kan fungera som vanligt medan andra är mer intoleranta och kan förlora sina funktioner. De senare generna kallas för “begränsade gener” (eng. constrained genes). Forskarna fann att personer med persistent eller tidigt debuterande adhd bar på fler ovanliga proteintrunkerande genvarianter i “väldigt begränsade gener” jämfört med personer med senare debuterande adhd.
Resultaten visade att personer med autism hade 3,5 gånger fler de novo-proteintrunkerande genvarianter i väldigt begränsade gener jämfört med sina syskon utan autism. Forskarna kunde även se att personer med autism hade i jämförelse med sina syskon cirka 20 procent högre nivåer av nedärvda proteintrunkerande genvarianter i väldigt begränsade gener men den skillnaden var inte statistiskt signifikant.
Studien identifierade 102 gener som var associerade med autism. I likhet med tidigare studier bekräftade studien att de flesta av dessa gener uttrycks tidigt i livet och spelar troligtvis en betydande roll för hjärnans utveckling. Större material ger dock forskarna förbättrade möjligheter att studera de genetiska faktorerna och deras funktioner på en högre detaljnivå.
Vanligt förekommande genvarianter
Innan vi fördjupar oss de vanligt förekommande genvarianterna vill jag påminna om den här bakgrunden från det tidigare inlägget:
… det [är] viktigt att ha beteendegenetikens fjärde lag i åtanke, nämligen att mänskliga beteenden förklaras av ett stort antal genvarianter som var för sig har små effekter men som tillsammans är starka. Eftersom effektstorlekarna för de enskilda genvarianterna är små behöver vi enorma datamaterial för att kunna identifiera dem. Identifieringen sker i studier som kallas helgenomstudier (eng. genome-wide association studies eller GWAS). Helgenomstudier av det här slaget fångar dock inte upp all genetisk variation utan främst vanligt förekommande genvarianter (enbaspolymorfier), vilka bärs av minst 1 procent av befolkningen. Genom att samla in DNA-material från deltagare som antingen har adhd eller utgör kontrollpersoner kan forskare testa hur ett stort antal av dessa genvarianter är associerade med att ha adhd.
I artikeln “Identification of common genetic risk variants for autism spectrum disorder”, som publicerades i Nature Genetics (2019) undersökte Grove m.fl hur vanligt förekommande genvarianter var associerade med autism. Studien baserades på ett material av cirka 18 400 personer med autism och 28 000 kontrollpersoner. Forskarna fann 93 vanligt förekommande genvarianter som var associerade med autism (över det röda strecket i figuren nedan). Dessa förklarade totalt 11,8 procent av de individuella skillnaderna i autism.
Genetiska korrelationer
Därefter undersökte forskarna hur dessa genvarianter var korrelerade med genvarianter för andra egenskaper av intresse. Resultaten var generellt förväntade. De genetiska korrelationerna var positiva när psykiatriska tillstånd och självskattad trötthet undersöktes och negativa när subjektivt välbefinnande och kronotyp (ökad sannolikhet för att vara en nattuggla snarare än en morgonmänniska) undersöktes.
Paradoxalt nog fann forskarna dock positiva genetiska samband med intelligens och utbildningsnivå. Det innebar således att de genvarianter som var associerade med förekomsten av autism tenderade att även vara associerade med högre intelligens och längre utbildning. Mot bakgrund av överlappet mellan autism och intellektuell funktionsnedsättning var dessa fynd vanskliga att förstå.
Forskarna försökte därefter att genomföra separata analyser mellan en mängd undergrupper av personer med autism. De såg tydligt att de identifierade genvarianterna förklarade en betydligt större andel av de individuella skillnaderna att utveckla autism utan snarare än med intellektuell funktionsnedsättning. De tolkade fynden som att det troligtvis finns separata genetiska mekanismer som förklarar varför somliga utvecklar autism med respektive utan intellektuell funktionsnedsättning. Dessa resultat bör dock tolkas väldigt försiktigt då de byggde på relativt små urval och saknade tillräcklig statistisk styrka. De har heller inte blivit replikerade i externa datamaterial ännu.
Globala eller lokala samband?
Ett antal studier som har publicerats efter Grove m.fl. har ifrågasatt huruvida det är fruktbart att enbart undersöka “globala” genetiska korrelationer där vanligt förekommande genvarianter från samtliga regioner testas samtidigt.
Zhang m.fl. identifierade 18 regioner där det förelåg positiva genetiska korrelationer mellan autism och intelligens och sex regioner där de genetiska korrelationerna var negativa. Genom att slå ihop samtliga regioner, som i fallet med studien av Grove m.fl. (2019) ovan, fick man därför ett felaktigt intryck av att det inte fanns några negativa genetiska samband i materialet. Dessa fanns men var bara “gömda” tack vare det som kallas för Simpsons paradox (se animering) i statistiken.
De sex regioner som kännetecknades av en högre förekomst av autism och lägre intelligens är delvis kända sedan tidigare då de överlappar med regioner som inkluderar ovanliga proteintrunkerande genvarianter som är associerade med ökad förekomst av autism och intellektuell funktionsnedsättning. Det kan därför vara som så att både vanligt förekommande och mer ovanliga genvarianter bidrar till att förklara individuella skillnader i hur hjärnan utvecklas tidigt i livet.
Zheng m.fl. skapade därefter två separata genetiska riskindex som fångade genvarianter som var antingen positivt eller negativt associerade med autism. Dessa testades i ett externt datamaterial som inkluderade personer med autism. Målet var att undersöka huruvida de två olika genetiska riskindexen kunde förklara olika typer av symptom och funktionsnedsättningar i datamaterialet. De fann delvis stöd för detta men en del av analyserna saknade statistisk styrka.
Resultaten bör även tolkas med tillförsikt av andra metodologiska skäl. Olika metoder för att dela upp regioner i genomet leder till delvis olika resultat. Detta är inte konstigt då dessa analysmetoder är nya och behöver utvärderas på olika vis innan det råder konsensus om vilket angreppssätt som är den bästa.
Sammanfattning
Sedan slutet av 1970-talet har såväl tvilling- som familjestudier påvisat att autism är ett i betydande grad ärftligt tillstånd. Trots detta har beteendegenetiken även identifierat ett flertal miljöfaktorer som är av vikt, inklusive äldre fäder, låg födelsevikt, missbildningar och perinatal syrebrist. Senare studier har därtill visat att korrelationen mellan autism och adhd huvudsakligen förklaras av delade ärftliga influenser.
Den molekylärgenetiska forskningen har identifierat ett hundratal gener som är associerade med autism. Bäst evidens finns i dagsläget för icke nedärvda genvarianter som är både ovanliga och proteintrunkerande. Forskare tror nämligen att dessa genvarianter förstör funktionaliteten i gener som uttrycks i hjärnan och är betydande för den dess utveckling tidigt i livet.
Studier som har undersökt sambanden mellan vanligt förekommande genvarianter och autism visar att tillståndet är betydligt mer genetiskt komplext än adhd och många psykiatriska sjukdomar. Det krävs därför nya metoder för att kunna förstå skillnaderna mellan personer som både har autism och intellektuell funktionsnedsättning och de som enbart har autism.
Tack för sammanfattningen, välskrivet och intressant 🙏🏻😊
Tack för en bra snabbgenomgång av autism och dess historia!