Månadens lärdomar: Januari, 2025
Icke-representativa adhd-studier, tidiga matallergier orsakar inte psykiatriska tillstånd, och nya genvarianter identifierade för depression och inkomst.
Innehåll
Randomiserade läkemedelsstudier för adhd är inte representativa
Matallergier förefaller inte orsaka ökade risker för psykiatriska tillstånd
Nya genvarianter identifierade för depression
Andra studier i korthet
Molekylärgenetisk studie om inkomstskillnader
Mobbning och tvångssyndrom
Stressnivå under graviditeten och negativa utfall bland barn
Personlighetsyndrom och våld
Hjärnskador och senare hälsoutfall
Genetiska anlag för psykiatriska tillstånd och användning av hormonella preventivmedel
Kan effektstudier av läkemedels- och terapeutiska behandlingar för tidig depression jämföras?
1. Randomiserade läkemedelsstudier för adhd är inte representativa
För ett antal år sedan publicerade jag ett längre inlägg om läkemedelsbehandling för adhd där jag analyserade de relativa styrkorna och begränsningarna hos olika forskningsdesigner som används för att utvärdera läkemedlens effektivitet.
Randomiserade forskningsdesigner anses ofta ha en särskilt framstående roll vid utvärdering av läkemedelseffekter. Genom att slumpmässigt fördela deltagarna till antingen en behandlingsgrupp som får läkemedlet, eller en kontrollgrupp som får placebo (verkningslöst alternativ) kan forskare minimera påverkan av deltagarnas individuella egenskaper på det studerade sambandet. Det är emellertid viktigt att förstå studiedesignens styrkor i relation till deras begränsningar:
Det är nämligen relativt dyrt att genomföra storskaliga randomiserade studier som är (1) representativa för de patientgrupper som man är intresserad av, har (2) tillräcklig statistisk styrka för att undersöka mer ovanliga utfall och (3) tillräckligt lång uppföljningstid för att kunna bedöma långtidseffekter. Generaliserbarheten av randomiserade studier kan av dessa skäl därför vara tämligen begränsade.
Vid studier som undersöker läkemedelseffekter vid psykiatriska tillstånd används ofta strikta kriterier för vilka deltagare som ska inkluderas. Kriterierna är utformade för att minimera påverkan från samsjukliga tillstånd och deras behandlingar, vilket i teorin möjliggör en mer precis utvärdering av läkemedlets effekt och säkerhet. En utmaning med detta tillvägagångssätt är dock att kriterierna ibland kan vara så pass restriktiva att resultaten inte kan generaliseras till den bredare patientpopulation som behandlingen är avsedd för.
I en amerikansk studie av Surman et al. (2010) undersöktes skillnader mellan två grupper av vuxna med adhd: 146 deltagare som deltog i en separat läkemedelsstudie för tillståndet och en egen kontrollgrupp bestående av 124 vuxna med adhd som inte ingick i läkemedelsstudien. Resultaten visade att en majoritet (61 procent) av personerna i kontrollgruppen inte uppfyllde inklusionskriterierna för att ingå i läkemedelsstudien. Som väntat fann forskarna att denna grupp i genomsnitt hade fler samsjukliga tillstånd, lägre funktionsförmåga i vardagen, och en lägre socioekonomisk status jämfört med de som deltog i läkemedelsstudien.
Under de femton år som följt efter Surmans studie har intresset för att vidare utforska denna frågeställning varit tämligen begränsat. Även om generaliserbarheten av Surmans resultat kan ifrågasättas, då studien baserades på en enda randomiserad studie bland vuxna deltagare i ett specifikt land, har nu en omfattande svensk studie publicerats i Lancet Psychiatry (Garcia-Argibay et al., 2025) som undersöker frågeställningen på nytt med hjälp av svenska befolkningsregister.
Forskarna identifierade först de mest förekommande exklusionskriterierna i randomiserade kliniska prövningar av läkemedelsbehandling för adhd genom att analysera en databas med 164 studier. De vanligaste exklusionskriterierna var användning av antidepressiva läkemedel, psykossjukdomar, substansbruksyndrom och hjärt- och kärlsjukdomar. I den fortsatta analysen fokuserade forskarna på de exklusionskriterier som förekom i minst 30 procent av de inkluderade studierna. Dessa kriterier användes sedan för att bedöma huruvida individer i svenska befolkningsregister kunde inkluderas eller exkluderas från en hypotetisk randomiserad prövning.
Forskarna använde det nationella patientregistret för att identifiera cirka 243 000 personer som diagnostiserats med adhd mellan 2007 och 2019. Efter att ha exkluderat individer som: inte fått förskriven läkemedelsbehandling; påbörjat behandling före studiens start; invandrat till Sverige under studieperioden; eller var under fyra år vid diagnos, kvarstod strax under 190 000 personer. Av dessa visade det sig att över hälften (53 procent) inte uppfyllde inklusionskriterierna för den hypotetiska randomiserade prövningen.
Stora åldersskillnader
Garcia-Argibay och medförfattare kunde, till skillnad från den tidigare amerikanska studien, undersöka hur resultaten varierade mellan specifika åldersgrupper. Bland vuxna deltagare uppfyllde nära tre fjärdedelar (74 procent) inte inklusionskriterierna för den hypotetiska prövningen. Motsvarande andel var betydligt lägre för ungdomar i åldern 13–17 år (35 procent) och för barn under 13 år (21 procent).
Det framkom även betydande skillnader i vilka specifika exklusionskriterier som ledde till att deltagarna inte kunde inkluderas. Bland exkluderade barn uteslöts 63 procent med anledning av diagnoser inom autismspektrumet och 18 procent på grund av intellektuell funktionsnedsättning. För ungdomar och vuxna var de vanligaste exklusionskriterierna istället användning av antidepressiva läkemedel och förekomst av ångest.
Skillnader i utfall mellan grupperna
De individer som inte uppfyllde kriterierna för den hypotetiska prövningen uppvisade per definition högre grad av samsjuklighet än de som inkluderades. Detta föranledde forskarna att undersöka hur prognoserna skiljde sig åt mellan grupperna. Analysen visade att de exkluderade individerna inledningsvis var 14 procent mer benägna att genomgå ett byte av läkemedelsbehandling. Denna förhöjda risk varierade mellan åldersgrupperna, från 10 procent bland barn, till 19 procent bland vuxna deltagare.
Skillnaderna mellan åldersgrupperna blev ännu tydligare när forskarna undersökte avbrott i läkemedelsbehandling. Bland exkluderade barn noterades en cirka 17 procent högre sannolikhet för behandlingsavbrott jämfört med inkluderade barn. Däremot hade exkluderade tonåringar och vuxna en 11–14 procent lägre sannolikhet för behandlingsavbrott jämfört med sina inkluderade motsvarigheter.
Vid analys av funktionella utfall fann forskarna att den exkluderade gruppen inom ett år efter påbörjad behandling hade 6–12 gånger högre risk att inom specialistpsykiatrin diagnostiseras med ångest, depression eller substansbruksyndrom, jämfört med den inkluderade gruppen. Dessutom hade de exkluderade individerna över 30 procent högre risk att vårdas för skador och olyckor. Resultaten tydliggör att personer med adhd som har de allvarligaste funktionsnedsättningarna mer sällan inkluderas i randomiserade läkemedelsprövningar.
Betyder detta att randomiserade prövningar är värdelösa?
Det gäller att tolka resultaten av den aktuella studien med försiktighet. Alla metoder har nämligen sina relativa styrkor och svagheter och för att förstå de potentiella läkemedelseffekterna behöver vi tillämpa olika typer av forskningsdesigner.
Ett vanligt alternativ till randomiserade läkemedelsstudier är farmakoepidemiologiska studier, där epidemiologiska metoder används för att analysera effekterna av läkemedelsbehandling. I studier av det här slaget kan forskare exempelvis följa patienter via det nationella läkemedelsregistret för att analysera hur behandlingsutfall förändras under perioder med respektive utan förskriven behandling. Till skillnad från randomiserade prövningar kan dessa studier inkludera samtliga personer med adhd, varför de ibland kallas för "real-world evidence"-studier.
Min kollega Zheng Chang, forskningsledare vid Karolinska Institutet, ledde studien "Risks and Benefits of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Medication on Behavioral and Neuropsychiatric Outcomes" som publicerades i tidskriften Biological Psychiatry. I översiktsartikeln argumenterade författarna för att både randomiserade prövningar och farmakoepidemiologiska studier behövs för att få en bättre förståelse för läkemedlens faktiska effekter.
Randomiserade studier är utformade för att genom slumpmässig tilldelning eliminera samtliga förväxlingsfaktorer som kan påverka sambandet mellan en behandling och det studerade utfallet. I särskilt välkontrollerade studier kan designen dessutom vara "dubbelblindad", vilket innebär att varken läkare eller patient vet om den administrerade behandlingen är det aktuella läkemedlet eller verkningslös placebo. Trots dessa metodologiska styrkor har randomiserade studier vissa begränsningar, vilket framgår av Garcia-Argibay med fleras studie. Exklusionskriterierna leder ofta till att de inkluderade patientgrupperna inte är representativa för den kliniska verkligheten. Dessutom har dessa studier vanligtvis kortare uppföljningstider och begränsad statistisk styrka för att tillförlitligt analysera sällsynta, men allvarliga utfall (exempelvis suicid och våldsbrottslighet).
Farmakoepidemiologiska studier omfattar däremot ofta stora och representativa urval av patienter som följs under lång tid, vilket möjliggör analys av ovanliga utfall. Liksom randomiserade studier har dock även dessa metoder sina begränsningar. En central utmaning är att samtliga förväxlingsfaktorer inte kan elimineras, och särskilt då confounding by indication, där patientens egenskaper påverkar både förskrivningen av läkemedlet och utfallet. Även med rigorösa inom-individsdesigner kan det därtill vara vanskligt att fullt ut justera för tidsvarierande förväxlingsfaktorer. Detta innebär att det alltid finns en osäkerhet kring huruvida de observerade sambanden faktiskt återspeglar läkemedlets effekter eller snarare speglar andra samtidiga faktorer som är vanligare under perioder med förskriven behandling.
En annan viktig begränsning är felklassifikationsbias. I farmakoepidemiologiska studier baseras informationen vanligtvis på förskrivningsdata, vilket innebär att det inte alltid är möjligt att fastställa om patienterna faktiskt tar de läkemedel de blivit förskrivna. Till skillnad från experimentella studier, där läkemedelsanvändning kan övervakas och verifieras, introducerar denna osäkerhet en potentiell felkälla som kan påverka studiernas validitet (giltighet).
Changs med fleras översiktsartikel visar emellertid att resultaten från både randomiserade prövningar och farmakoepidemiologiska studier samstämmigt pekar på att läkemedelsbehandling av adhd är förenad med förbättrade utfall.
2. Matallergier förefaller inte orsaka ökade risker för psykiatriska tillstånd
Mellan 6 och 10 procent av barn utvecklar matallergier mot exempelvis mjölk, ägg, nötter, fisk och skaldjur. Allergier av detta slag har emellertid en tendens att avta med stigande ålder och försvinner för de allra flesta barn under skolåren.
Forskare har länge undersökt om tidiga matallergier är associerade med ökade risker för utveckling av psykiatriska tillstånd. Forskningsresultaten har dock varit inkonsekventa. Systematiska översikter som har undersökt sambanden mellan specifika kombinationer av allergier och psykiatriska tillstånd har redovisat motstridiga fynd, där vissa har indikerat att det finns ett samband medan andra har antytt att ett sådant samband i stort sett saknas.
Nu har ett svenskt forskarlag undersökt frågeställningen med hjälp av ett stort svenskt tvillingmaterial. Artikeln, "Food Allergy and Mental Health in Children and Adolescents—The Role of Shared Familial Environment", publicerades av Hanna Karim, specialistläkare i barn- och ungdomsmedicin och doktorand i epidemiologi vid Karolinska Institutet, och hennes kollegor i Clinical & Experimental Allergy.
Studien omfattade tvillingpar födda i Sverige mellan 1992 och 2010 som ingick i den nationellt representativa CATSS-studien (Child and Adolescent Twin Study in Sweden). Data samlades in genom omfattande enkäter som besvarades av deltagarna och deras föräldrar vid tre tidpunkter: vid 9/12-, 15- och 18-års ålder. Den första enkäten besvarades av cirka 34 000 deltagare, den andra av 14 000, och den tredje av 13 000.
I den första enkäten ombads föräldrarna uppge om deras barn hade någon matallergi (med undantag för gluten- och laktosintolerans) eller om specifika matvaror kunde utlösa allergiliknande symtom. Deltagare med allvarligare former av matallergier definierades som de som antingen hade fått adrenalin förskrivet, eller hade en av läkare fastställd diagnos av matallergi. För psykiatriska utfall användes flera instrument utvecklade för att mäta symtom på depression och ångest.
Forskarna genomförde först ojusterade statistiska analyser för att uppskatta styrkan i sambanden mellan förekomst av tidig matallergi och de psykiatriska utfallen. Därefter justerade de för flera mätbara förväxlingsfaktorer såsom deltagarnas kön, födelseordning och gestationsålder (fosterålder), samt mödrarnas ursprungsland, utbildningsnivå och kroppsmasseindex (BMI). De tog även hänsyn till om föräldrarna hade fått en ångest- eller depressionsdiagnos innan enkäten besvarades. Slutligen genomfördes tvillingjämförelser, där tvillingar med matallergi jämfördes med sina tvillingsyskon utan allergi. Denna metod möjliggjorde justering för samtliga faktorer som delades mellan tvillingarna, inklusive uppväxtmiljön och genetiska skillnader, vilka i genomsnitt delas till hälften bland tvåäggstvillingar och, praktiskt taget, helt bland enäggstvillingar.
Resultaten visade att majoriteten av sambanden inte kunde särskiljas från ett nollsamband, det vill säga att skillnader i matallergier inte var relaterade till skillnader i psykiatriska symtom. Även om vissa samband kvarstod efter justering för de mätbara förväxlingsfaktorerna, var samtliga tvillingjämförelseskattningar inte statistiskt signifikant skilda från nollvärdet. Det finns således lite som talar för att tidiga matallergier, även dess allvarliga former, orsakar senare risker för depression och ångest upp till tonåren.
Det bör beaktas att osäkerhetsmarginalerna var av en sådan magnitud att mycket små samband inte med säkerhet kunde uteslutas. Detta innebär att frågeställningen bör testas i ännu större urval för att säkerställa att det faktiskt rör sig om nollsamband.
3. Nya genvarianter identifierade för depression
Tvillingstudier har under flera decennier visat att individuella skillnader för risken att utveckla depression till cirka 30–40 procent förklaras av ärftliga faktorer. Den återstående variationen förklaras primärt av en kombination av individspecifika miljöfaktorer, mätfel och slumpfaktorer. En central fråga som forskarna nu vill besvara är vilka specifika genvarianter som bidrar till ärftligheten för depression.
Beteendegenetikens fjärde lag fastslår att mänskliga beteenderelaterade utfall är polygena, vilket innebär att de påverkas av ett stort antal genvarianter där varje enskild variant bidrar med en mycket liten effekt, men att genvarianterna tillsammans ger upphov till betydande påverkan. För att identifiera dessa små individuella effekter krävs mycket stora datamängder. Ett forskningskonsortium (Psychiatric Genomics Consortium, PGC) har därför etablerats, där tusentals forskare inom psykiatrisk genetik samarbetar och delar data. Syftet är att kartlägga de genetiska arkitekturerna bakom flera psykiatriska tillstånd, inklusive depression, och därigenom öka förståelsen för deras genetiska grunder.
PGC:s arbetsgrupp för depression har nyligen publicerat den största molekylärgenetiska studien för depression i tidskriften Cell: “Trans-ancestry genome-wide study of depression identifies 697 associations implicating cell types and pharmacotherapies”. För er som inte är bekanta med molekylärgenetiska studier av detta slag finns en längre populärvetenskaplig introduktion att läsa här.
En av de största utmaningarna inom molekylärgenetisk psykiatrisk forskning är att en överväldigande majoritet av studiedeltagarna har europeisk bakgrund. Detta är problematiskt av två huvudsakliga skäl. För det första blir våra kunskaper om de genetiska mekanismerna bakom tillstånd som depression skeva när data från deltagare med andra bakgrunder saknas. För det andra fungerar resultaten sämre när de appliceras på personer med andra bakgrunder eftersom fördelningen av genvarianter och deras inneboende korrelationer kan skilja sig mellan grupper.
Det senare fenomenet kallas kopplingsojämnvikt (eng. linkage disequilibrium). Detta beskriver hur vissa genvarianter samverkar och ärvs tillsammans oftare än vad som skulle förväntas av slumpen. Dessa mönster varierar mellan olika befolkningsgrupper, vilket innebär att genetiska associationer som identifieras i en population kan vara svagare eller helt saknas i en annan. Modeller som baseras på mönster av kopplingsojämnvikt från en population, till exempel personer med europeisk härkomst, kan därför vara mindre tillförlitliga när de används på andra etniska grupper. Detta begränsar vår förmåga att identifiera relevanta genetiska varianter och förstå deras biologiska funktion i populationer som är underrepresenterade i genetiska studier.
Som titeln antyder har forskarna i den aktuella studien försökt åtgärda detta genom att rekrytera studiedeltagare från underrepresenterade etniska grupper. Även om detta arbete har varit mer framgångsrikt än tidigare försök är underrepresentationen alltjämt påtaglig i många grupper.
Genom att analysera 109 genetiskt informativa datamaterial, omfattandes av cirka 690 000 deltagare med depression och 4,4 miljoner kontrollpersoner utan depression, identifierade forskarna omkring 700 genvarianter associerade med ökad risk för depression. De identifierade genvarianterna ger viktiga insikter i de biologiska processer som ligger bakom depression, inklusive potentiella läkemedelsmål och kan på längre sikt bana väg för mer individanpassade behandlingsmetoder.
Jämfört med en tidigare studie med mindre omfattande data kunde forskarna nu identifiera ytterligare cirka 300 genvarianter. Enligt författarna kunde ett hundratal av de nya genvarianter tillskrivas inklusionen av datamaterial från individer med olika etniska bakgrunder.
En molekylärgenetisk studie av denna typ genererar en omfattande lista över genvarianter och deras samband med depression. Denna information kan sedan användas för att analysera nya urval av individer som har lämnat DNA-information via exempelvis blod- eller salivprover. Genom att kombinera informationen från de identifierade genvarianterna kan forskarna beräkna individers genetiska risker för depression. Detta resulterar i ett så kallat polygeniskt riskindex, där "poly" betyder många och "geniskt" avser gener. Men hur tillförlitliga är dessa polygena riskindex?
I den aktuella studien förklarade det polygena riskindexet endast cirka 4 procent av de individuella skillnaderna i depressionsrisk bland personer med europeisk bakgrund. För individer med andra bakgrunder var den förklarade variationen betydligt lägre och uppgick till maximalt cirka 1 procent. Intressant nog fann forskarna inget stöd för att riskindex baserade enbart på data från europeiska deltagare skulle ha sämre prediktionsförmåga än motsvarande index beräknade med hjälp av hela datamaterialet.
Dessa resultat bör dock tolkas med försiktighet då närmare fyra av fem deltagare hade europeisk bakgrund. Den skeva fördelningen innebär att de polygena riskindexens prediktiva förmåga kan vara partisk och till fördel för grupper med större representation. Det återstår nu att se hur resultaten förändras när fler individer från underrepresenterade grupper inkluderas i framtida molekylärgenetiska studier. Förhoppningsvis leder detta till en förbättrad förståelse av de genetiska mekanismerna och ökad tillämpbarhet av genetiska riskindex över flera populationer.
Även om polygena riskindex för depression i nuläget har begränsad förmåga att förutsäga individuell risk utgör de värdefulla verktyg för att utforska genetiska mekanismer som bidrar till att förklara individuella skillnader i depressionsrisk. I kombination med mätbara miljöfaktorer kan polygena riskindex dessutom bidra till att identifiera riskgrupper som skulle kunna dra nytta av tidiga interventioner. Förhoppningen är att förbättrade polygena riskindex baserade på större och mer representativa datamaterial ska kunna utgöra ett av flera verktyg som kliniker kan använda för individanpassad behandling.
Andra studier i korthet:
Den hittills största molekylärgenetiska studien för inkomst har identifierat totalt 162 regioner i vår arvsmassa, varav 88 nya regioner, som är associerade med inkomstskillnader mellan individer. Totalt förklarade regionerna cirka 7 procent av inkomstvariationen i det studerade materialet. I väntad ordning fann forskarna att genvarianterna som var associerade med inkomstmåttet i hög utsträckning överlappade med motsvarande genvarianter för utbildningsnivå. De unika genvarianter som inte överlappade med utbildningsnivå uppvisade något egendomliga sambandsmönster: bättre psykiatrisk hälsoutfall men sämre fysiska hälsoutfall och därtill förhöjda nivåer av riskbeteenden såsom rökning och alkoholbruk. Det ska bli spännande att se huruvida dessa mönster kvarstår i kommande studier som kommer att baseras på mer omfattande datamaterial.
En svensk tvillingstudie har undersökt sambandet mellan utsatthet för mobbning och utveckling av tvångssyndrom. Forskarna fann initialt att mobbning var associerad med både diagnostiserat tvångssyndrom och förhöjda nivåer av tvångssymtom. När de sedan undersökte sambanden inom par av enäggstvillingar, för att justera för familjära riskfaktorer, försvann emellertid sambanden helt. Forskarna argumenterar därför för att sambandet mellan utsatthet för mobbning och tvångssyndrom sannolikt inte är kausalt (orsakssamband). Istället tyder resultaten på att familjära faktorer bidrar till både ökad risk för utsatthet för mobbning och utveckling av tvångssyndrom.
En metodologiskt imponerande norsk studie ifrågasätter huruvida mödrars stressnivåer under graviditeten direkt orsakar negativa utfall hos deras barn. Inledningsvis observerade forskarna att mödrar som rapporterade högre stressnivåer under graviditeten oftare födde barn med: lägre födelsevikt; ökad risk för prematur (för tidig) födsel; samt en högre förekomst av emotionella och beteendemässiga problem under uppväxten. En djupdykning i sambanden med hjälp av olika genetiskt informativa forskningsdesigner (syskonjämförelser, gen-miljöinteraktionsanalyser och mendelsk randomisering) visade emellertid samstämmigt att sambanden föga sannolikt var kausala.
En uppdaterad systematisk översiktsartikel har undersökt sambanden mellan personlighetssyndrom och senare risker för antisociala beteenden och våldsbrottslighet. Det visade sig att personer med personlighetssyndrom löpte 4,5 gånger högre uppskattad risk jämfört med kontrollpersoner utan personlighetssyndrom att bli registrerade för att ha begått våldshandlingar. Det fanns som väntat en betydande variation i sambanden mellan specifika personlighetssyndrom, vilket även replikerades när forskarna undersökte återfall i brott som utfall.
En annan systematisk översiktsartikel har undersökt sambanden mellan att få en hjärnskada och senare risker för att utveckla en mängd negativa sociala- och personliga hälsoutfall. Dessvärre visar sammanställningen att många studier på området har metodologiska kvalitetsbrister. Det fanns emellertid hyfsat god evidens för att hjärnskador var associerade med senare förhöjda risker för att utveckla demenssjukdomar, amyotrofisk lateralskleros (ALS), och att ägna sig åt våldsbrottslighet.
Epidemiologiska studier har länge visat ett samband mellan användning av hormonella preventivmedel och ökad risk för depression, särskilt bland yngre kvinnor. En ny dansk studie visar nu att genetiska anlag för depression, adhd, bipolär sjukdom och schizofreni är associerade med ökad benägenhet att tidigt börja använda hormonella preventivmedel. Detta fynd antyder att det observerade sambandet mellan preventivmedel och depression inte nödvändigtvis är kausalt. Istället kan det förklaras av genetiska faktorer som ökar risken för både tidig preventivmedelsanvändning och depression.
En tankeväckande studie har undersökt möjligheten att jämföra effektutvärderingar av läkemedel respektive psykoterapi för tidigt debuterande depression. Forskarna identifierade systematiska skillnader i vilka patienter som ingår i de olika typerna av effektutvärderingar. Personer med svårare former av depression var överrepresenterade i läkemedelsstudier, medan kvinnor var överrepresenterade i psykoterapistudier. Det fanns även betydande metodologiska skillnader i hur studierna var designade. Baserat på dessa fynd varnar författarna för att jämförelser av behandlingsformernas effektivitet kan vara missvisande.