Är adhd-mediciner farliga?

Det råder delade meningar om den relativa nyttan med läkemedelsbehandlingar av adhd men vad säger den vetenskapliga evidensen?

I mitt första nyhetsbrev diskuterade jag adhd och dess orsaker med utgångspunkt i den beteendegenetiska litteraturen. I samband med att det fick jag kontakt med många föräldrar och andra anhöriga till barn med adhd som undrade vad jag hade för tänkte kring läkemedelsbehandlingar av adhd. Det vore oansvarigt av mig att ge råd och rekommendationer i enskilda fall då jag varken är psykiatriker eller kliniker som behandlar patienter. Det enda rådet som de fick av mig var att de skulle göra sitt yttersta för att hitta en bra psykiatriker med en omfattande erfarenhet av att arbeta med patienter som har adhd.

Det här inlägget hade kunnat avslutats redan nu om det inte vore för att jag är medicine doktor i psykiatrisk epidemiologi. Jag är därtill synnerligen intresserad av frågor som rör kausal inferens (bedömningar av orsaksförhållanden), har arbetat med nordiska läkemedelsregisterdata i flera år, och har flera pågående forskningsprojekt där vi undersöker effektiviteten av läkemedelsbehandlingar som ges inom psykiatrin. Av dessa skäl kan jag på ett mer generellt plan uttala mig om vad studier kring effektiviteten av dessa läkemedel har visat.

Pionjären Charles Bradley

I det tidigare inlägget om adhd diskuterade jag hur tillståndet inte utgör en modefluga utan har beskrivit i den medicinska litteraturen sedan slutet av 1700-talet. På liknande vis utgör läkemedelsbehandlingar av adhd inte heller någon medicinsk nymodighet. Den amerikanske barn- och ungdomspsykiatrikern Charles Bradley var under 1930-talet direktör för Emma Pendleton Bradley Home, ett behandlingshem för barn med beteendeproblem i delstaten Rhode Island. Då många av Bradleys patienter hade besvärande huvudvärk undersökte han i ett antal experiment huruvida läkemedlet benzedrine (amfetaminsulfat) kunde vara en effektiv behandlingsmetod.

Benzedrine användes ursprungligen för behandla astma och relaterade respiratoriska sjukdomar då den hade förmågan att utvidga patienternas luftrör men tillverkaren insåg snabbt därpå att läkemedlet även hade centralstimulerande effekter. I perioder marknadsfördes därför produkten som ett hjälpmedel mot trötthet och viktuppgång. Det var dessa centralstimulerande egenskaper som Bradley hoppades skulle vara effektiva mot hans patienters huvudvärk.

I studien “The Behavior of Children Receiving Benzedrine” som publicerades i American Journal of Psychiatry (1937) presenterade Bradley sina första fynd av ett trettiotal patienter där han noterade att behandlingen inte föreföll att ha någon effekt på patienternas huvudvärk. Däremot hade patienterna inom loppet av en vecka påvisat förbättringar inom en mängd andra domäner, från skolprestationer till känsloreglering och sociala interaktioner. Dessa förbättringar var därtill snabbverkande och begränsade till perioder då patienterna blev medicinerade.

Ett par år senare kom uppföljningsstudien “Amphetamine (Benzedrine) Therapy of Children’s Behavior Disorder” i American Journal of Orthopsychiatry (1941). Bradley samförfattade artikeln med Margaret Bowen som var sjuksköterska på behandlingshemmet. De hade under ett antal år studerat totalt 100 patienter på behandlingshemmet. Resultaten från pilotstudien replikerades:

Bradley och Bowen visade att en klar majoritet av patienterna (72 procent) hade fått förbättrade resultat av benzedrinebehandlingen. Över hälften (54 procent) hade hade fått bättre kontroll på sin överaktivitet (kategorin subdued) och kunde därför ägna sig åt mer fruktbara fritidsaktiviteter och kommunicera bättre med kamraterna på behandlingshemmet. Om detta skrev författarna:

Many children began to walk and move quietly in contrast to previous noisy running and rushing about. A number spoke in a normal or lowered tone of voice instead of shouting raucously. Some of these same children, instead of quarrelling and arguing boisterously, began to avoid expressing differences of opinion or conducted their discussions in tones which were not offensive. In certain instances children appeared subdued because they began to spend their leisure time playing quietly or reading, whereas formerly they had wandered aimlessly about antagonizing and annoying others.

En annan delgrupp av de patienter som påvisade förbättringar blev stimulerade i ökad omfattning (12 procent), vilket innebar att de var mer alerta, initiativtagande, produktiva och drivna till att konkurrera med kamraterna. Dessa förändrade egenskaper fick patienterna i den här delgruppen att framstå som mer självständiga och mogna. Avslutningsvis fanns det en liten delgrupp 6 procent) som enbart påvisade förbättringar innanför klassrumsmiljön.

Alla patienter fick dock inte förbättrade utfall. Ett fåtal (7 procent) uppvisade försämrade utfall främst i form av en ökad irritation och hyperaktivitet medan andra (21 procent) föreföll att vara helt opåverkade av behandlingen. Författarna spekulerade om att detta kunde bero på att doseringen inte var tillräcklig eller att dessa patienter hade andra individuella egenskaper som gjorde att de inte kunde svara på behandlingen.

Trots att studien fokuserade på läkemedelsbehandling av adhd var författarna måna om att betona vikten av lugna och trygga miljöer. Benzedrine sågs som ett komplement till en gynnsam miljö i kombination med terapeutiska insatser:

The present study clearly indicates that amphetamine sulfate must not be expected to offset extreme emotional stresses and strains arising from unfavorable and unpredictable circumstances. However, at times it seems to be effective where modification of environment and available psychotherapy have failed to produce a completely satisfactory adjustment. […]

While neither drug directly attacks a disease process, while both are effective only for the period during which they are administered, and patients using them must, for successful results, be protected from extreme and unusual stress, the fact remains that through their use certain individuals may enjoy a happy useful existence which would otherwise be impossible.

I takt med att tillverkaren av benzedrine marknadsförde alltfler användningsområden för produkten ökade såväl användningen som missbruket av preparatet i samhället. Efter att massmedia uppmärksammade att studenter överkonsumerade preparatet inför viktiga tentamenstillfällen och att en allt större andel av dessa hade utvecklat ett beroende blev preparatet inledningsvis reglerat och slutligen upphörde produktionen helt.

Bradleys forskning visade således att stimulanter kunde användas för att kortsiktigt mildra adhd-symptom. Den här insikten lade grunden för den moderna läkemedelsutvecklingen av adhd-mediciner. Redan under 1950-talet utvecklades metylfenidat som är på många vis lik benzedrine. Metylfenidat utgör numera den vanligaste formen av adhd-medicin i Sverige.

Vad gör adhd-mediciner i hjärnan?

Nu när vi vet mer om bakgrunden till utvecklingen av adhd-mediciner kanske somliga av er läsare undrar vad dessa mediciner gör i hjärnan som producerar de positiva utfallen. Adhd-symptom, från koncentrationssvårigheter till hyperaktivitet och låg impulskontroll, uppstår i samband med att våra neuroner (hjärnceller) får olika typer av “kommunikationsproblem”. Låt oss titta på hur kommunikationen mellan två neuroner kan se ut:

I illustrationen ovan kommunicerar den blåfärgade neuronen med den ljusbrunfärgade neuronen genom att frigöra en mängd signalsubstanser (eng. neurotransmitters). Signalsubstanserna måste sedermera aktivera receptorerna på den ljusbruna mottagarneuronen. När neuroner frigör signalsubstanser kan det ibland uppstå ett överflöd som måste transporteras tillbaka in i neuronen och dess lagringsblåsor (eng. vesicles) med hjälp av en återupptagspump (eng. reuptake pump).

En av dessa viktiga signalsubstanser är dopamin, vilket frigörs när vi blir exponerade upplevelser som ger oss känslor av välmående. Dopamin är inte enbart kopplat till vårt belöningssystem utan även våra koncentrations-, minnes- och inlärningsförmågor just för att vi ska kunna koncentrera oss på upplevelsen ifråga och att få starka minnen av densamma. Det är av dessa skäl inte vanskligt att se den roll dopamin spelar för regleringen av adhd:s kärnsymptom.

För personer med adhd kan det dock uppstå problem i kommunikationen mellan neuronerna. Det kan dels vara som så att vissa neuroner inte frigör dopamin och andra signalsubstanser i en tillräcklig mängd, dels kan signalsubstanserna som frigörs ha problem med att aktivera receptorerna på mottagarneuronerna, dels kan återupptagspumpen bli alltför ivrig och pumpa tillbaka en alltför stor mängd signalsubstanser innan dessa hinner att aktivera receptorerna på mottagarneuronerna.

De adhd-mediciner som finns tillgängliga i dagsläget har olikartade mekanismer men generellt sett hjälper de till med förbättra frigörelsen av signalsubstanser, stimulera receptorer för att dessa skall kunna aktiveras enklare och att hämma återupptaget av signalsubstanser för att ge dem mer tid att aktivera fler neuroner. Samtidigt är det viktigt att ha i åtanke att adhd-medicinerna ges i relativt låga doser för att att signalsubstanerna inte ska kunna nedregleras av receptorerna i alltför hög omfattning, vilket istället hade ökat beroendepotentialen.

Det bör därtill noteras att mekanismerna inte är helt kartlagda. Forskningen på området är intensiv och kommer förhoppningsvis att driva fram utvecklingen av mer effektiva läkemedel med färre biverkningar.

Typer av adhd-mediciner

Adhd-mediciner var till en början primärt centralstimulerande. Till den gruppen hör de läkemedel som baseras på amfetamin (Attentin och Elvanse) och metylfenidat (Concerta, Ritalin och Medikinet). Dessa är generellt sett effektiva och leder till förbättringar av adhd-symptom bland minst 7 av 10 av dess användare. Sedan början av 2000-talet har det utvecklats en mängd andra adhd-mediciner som inte är centralstimulerande, däribland atomexin (Strattera) och guanfacin (Intuniv) ingår. Intuniv är enbart godkänd för barn i Sverige med anledning av svårigheter med blodtrycksfall i den vuxna populationen. Dessa alternativa läkemedel är i regel mindre effektiva men används för patienter som av olika skäl inte kan använda centralstimulerande läkemedel.

Enligt Läkemedelsverkets riktlinjer bör metylfenidat utgöra förstahandsvalet för patienter oavsett ålderskategori. Om patienten uppfyller något av följande kriterier kan atomexin övervägas istället:

• Ökad risk för att bruka substanser på ett skadligt vis

• Allvarliga former av tics (svårigheter att kontrollera snabba och repetitiva rörelser och läten)

• Sömnstörningar

Personer som antingen har tidigare hjärt-/kärlsjuklighet, beroendeproblematik eller anlag för att utveckla sådana tillstånd utgör två riskgrupper och måste av det skälet noggrant undersökas innan de får adhd-mediciner förskrivet. Obeaktat den behandlingstyp som väljs och de riskfaktorer som patienten har förblir det viktigt att patienten genomgår regelbundna uppföljningar för att undersöka huruvida det specifika adhd-medicinet eller dess dosering behöver ändras. Detta är i synnerhet viktigt för växande barn då centralstimulerande läkemedel kan, hos en mindre delgrupp, potentiellt hämma deras längd- och viktutveckling.

Biverkningar

I den systematiska översiktsartikeln “Safety of 80 antidepressants, antipsychotics, anti-attention-deficit/hyperactivity medications and mood stabilizers in children and adolescents with psychiatric disorders: a large scale systematic meta-review of 78 adverse effects” som publicerades i World Psychiatry (2020) av Solmi m.fl. identifierades ett antal biverkningar som skulle kunna uppstå till följd av användningen av specifika adhd-mediciner:

Five anti-­ADHD medications were associated with significantly worse anorexia (atomoxetine, d­amphetamine, lisdexampheta­mine, methylphenidate, modafinil), four with insomnia (d­am­phetamine, lisdexamphetamine, methylphenidate, modafinil), three with weight loss (atomoxetine, methylphenidate, modafinil), two each with abdominal pain (methylphenidate, guanfacine), discontinuation due to adverse event (lisdexamphetamine, guan­facine), hypertension (atomoxetine, lisdexamphetamine), and sedation (clonidine, guanfacine), and one with QT prolongation (guanfacine).

Det faktum att dessa biverkningar kan uppstå är emellertid inget argument mot användningen av adhd-mediciner utan det gäller att i samråd med den behandlande läkaren noggrant avväga riskerna med medicineringen med den nytta som den kan medföra. Motståndare av läkemedlen beaktar sällan riskerna för andra allvarliga konsekvenser som en obehandlad adhd kan innebära, från ökade risker för utsatthet för våld till fordonsolyckor, missbruk, registrerad kriminalitet och tidig död.

Orsakssamband svåra att bedöma

Hur kan vi veta att det är läkemedlen som orsakar förändringar i adhd-symptom eller andra utfall som vi intresserar oss för? Frågan förefaller vara ganska enkel att besvara men som ni kommer att bli varse om i det här inlägget är det långt ifrån enkelt att bedöma huruvida uppmäta samband faktiskt handlar om orsakssamband eller om de förklaras av andra faktorer som man inte har kunnat beakta.

Ponera att vi har data på samtliga elever i landet. Vi har kopplat elevdatamaterialet till det nationella läkemedelsregistret och vet således när varje enskild elev har hämtat ut sitt adhd-mediciner som den har fått förskrivet. I det här fiktiva exemplet har vi även samlat in regelbundna lärarbedömningar av elevernas beteenden. En kollega till oss förslår att vi jämför lärarbedömningarna för de barn som har behandlas med adhd-mediciner med övriga elever. Vad vore problematiskt med detta?

Det finns ett flertal problem med en sådan ansats men det primära problemet är att jämförelsen inkluderar två samtidiga effekter, nämligen (1) skillnader mellan barn som har adhd med de som inte har det samt (2) potentiella effekter av läkemedelsbehandlingen. En annan kollega inflikar nu att vi kan koppla materialet till det nationella patientregistret och identifiera alla barn som har fått en adhd-diagnos och göra jämförelsen inom den gruppen för att på så vis isolera läkemedelseffekten. Har vi löst problemet nu?

Nej, inte riktigt. Frågan som vi får ställa oss nu är om det är slumpmässigt vilka av dessa elever med adhd som får adhd-mediciner? Om inte, hur skiljer sig de som får mediciner jämfört med de som inte får det? Man kan exempelvis tänka sig att de barn som uppvisar mer utåtagerande och normativt avvikande handlingar har högre sannolikheter att bli medicinerade. Man kan även tänka sig att det finns en geografisk variation i förskrivningen av adhd-mediciner, vilket gör att barn som växer upp på specifika platser varierar i sina sannolikheter att få läkemedelsbehandling för sin adhd. Vissa av dessa faktorer känner vi till, kan mäta och beakta i statistiska modeller. Andra faktorer, såsom våra genetiska skillnader, är mer vanskliga att mäta och ta hänsyn till i statistiska modeller.

För att kunna beakta dessa har forskare tillämpat två olika angreppssätt, nämligen randomiserade prövningar och “inom-individsdesigner". Låt oss gå igenom dessa och vad studierna har visat.

Randomiserade prövningar

Randomiserade prövningar (eng. randomized controlled trials) har länge betraktats vara något av en guldstandard för att bedöma huruvida läkemedel har kausala effekter på utfall av intresse. Grundtanken är att deltagarna i experimentet ska samma sannolikhet att antingen hamna i en experimentgrupp där de får ett läkemedel vars effekter forskarna vill undersöka eller i en kontrollgrupp där de istället får piller utan några medicinska effekter (placebo). Genom att slumpmässigt välja vilka deltagare som antingen får läkemedlet eller placebo kan forskarna försäkra sig om att deltagarnas individegenskaper inte påverkar exponeringen. På så vis kan de isolera effekterna av läkemedlet på utfallet av intresse.

Det är en väldigt rigorös design men i praktiken har många randomiserade studier andra typer av begränsningar. Det är nämligen relativt dyrt att genomföra storskaliga randomiserade studier som är (1) representativa för de patientgrupper som man är intresserad av, har (2) tillräcklig statistisk styrka för att undersöka mer ovanliga utfall och (3) tillräckligt lång uppföljningstid för att kunna bedöma långtidseffekter. Generaliserbarheten av randomiserade studier kan av dessa skäl därför vara tämligen begränsade.

Artikeln “Comparative efficacy and tolerability of medications for attention-deficit hyperactivity disorder in children, adolescents, and adults: a systematic review and network meta-analysis” som publicerades i Lancet Psychiatry av Cortese m.fl. (2018) utgör den senaste och största meta-analysen av randomiserade studier som har undersökt adhd-mediciner. Meta-analys betyder i det här sammanhanget att forskarna har sammanvägt resultaten av flera enskilda randomiserade studier för att på så vis få bättre skattningar av de faktiska läkemedelseffekterna.

I den aktuella studien har författarna bedömt läkemedelseffekterna efter tre kriterier:

• Effektivitet (eng. efficacy): Genomsnittlig förändring av kärnsymptom för adhd, baserat på skattningar av lärare och kliniker.

• Uthärdlighet (eng. tolerability): Andel av patienter som hoppade av studierna med anledning av att de fick biverkningar.

• Godtagbarhet (eng. acceptability): Andel av patienter som hoppade av studierna oavsett anledning.

Cortese m.fl. tillämpade en nätverksanalytisk variant av meta-analysmetoden där varje jämförelsekategori (specifika läkemedel och placebo) utgör noder i ett nätverk enligt nedan:

Linjernas tjocklek i figuren ovan representerar antalet studier som bidrar till skattningen av sambandet mellan de två specifika noderna. Storleken på cirklarna representerar på liknande vis antalet deltagare som ingår i grupperna. Vi får således en representation av hur pass mycket evidens vi har för jämförelserna mellan specifika läkemedel och placebo.

När Cortese m.fl. undersökte de skillnaderna i klinikerskattade adhd-symptom mellan de som fick specifika adhd-medicinerna och de som fick placebo noterade de att de som fick mediciner hade signifikant lägre adhd-symptom. Det enda undantaget utgjordes av vuxna deltagare som fick modafinil men där var skillnaden inte statistiskt signifikant skilt från noll.

Standardiserade effektstorlekar av det här slaget är vanskliga att tolka. Anledningen till att man standardiserar måtten är för att jämförelserna mellan studierna skall vara korrekta. En tumregel för en stark effekt på den här skalan går vid ±0,8. Bland barn och ungdomar hade amfetaminbaserade läkemedel bäst effekt där deltagarna hade i genomsnitt 1,02 standardiserade enheter färre adhd-symptom jämfört med de som fick placebo. Detta följdes av deltagarna som fick metylfenidat som hade 0,78 standardiserade enheter färre adhd-symptom jämfört med de som fick placebo. Effekterna var generellt sett lägre för de vuxna deltagarna men rankingen av dessa två läkemedel bestod även i den gruppen.

För adhd-symptom som skattades av deltagarnas lärare saknades det tillförlitliga skattningar för amfetaminbaserade läkemedel men däremot ser vi att metylfenidat minskade adhd-symptomen med 0,82 standardiserade enheter.

När Cortese m.fl. hade sammanvägt dessa fynd med läkemedlens uthärdlighet och godtagbarhet kom de fram till att metylfenidat bör utgöra förstahandsvalet för barn och ungdomar men att amfetaminbaserade läkemedel bör vara detsamma för vuxna patienter med adhd. Detta går delvis emot Läkemedelverkets nuvarande rekommendation att erbjuda metylfenidat i första hand till båda grupperna.

Syftet med systematiska översikter handlar inte enbart om att påvisa det forskningen visar i dagsläget utan även vilka kunskapsluckor som finns på området. Cortese m.fl. fann få randomiserade studier som hade en längre uppföljningstid än 12 veckor. Ett par av studierna hade uppföljningar som varade ett år och i dessa studier fann man dock inga tecken på att användningen skulle vara skadlig. Samtidigt är det klokt att vara försiktig och noggrant överväga för- och nackdelarna med läkemedelsbehandling i samråd med ens behandlande läkare.

Den första inom-individsstudien med befolkningsdata

För snart ett decennium sedan publicerades studien “Medication for Attention Deficit–Hyperactivity Disorder and Criminality” av Lichtenstein m.fl. i den ansedda tidskriften New England Journal of Medicine (2012). Forskarlaget hade kommit på en väldigt smart lösning på hur man skulle kunna studera läkemedelseffekter med hjälp av nationella befolkningsregister. De identifierade inledningsvis samtliga personer som hade en adhd-diagnos och de perioder då dessa fick adhd-mediciner förskrivet. De jämförde sedermera lagföringsrisker för olika typer av brott under perioder som personerna fick adhd-mediciner förskrivet jämfört med perioder då de inte fick detsamma. Genom att jämföra samtliga individer med sig själva över tid (“inom-individsanalys”) kunde forskarna därför kontrollera för samtliga faktorer som var konstanta inom individerna och inte varierade under uppföljningstiden. Detta inkluderade individernas genetiska uppsättning, barndomstrauma och andra tidiga miljöexponeringar.

Forskarna fann att männen i materialet löpte 32 procent lägre risker för att bli lagförda under perioder då de fick adhd-mediciner förskrivet jämfört med sig själva under perioder då de inte fick sådana mediciner förskrivet. Motsvarande siffra för kvinnorna i materialet var 41 procent. I kompletterande analyser noterade forskarna starkare samband mellan centralstimulerande adhd-mediciner (34 procent reduktion) jämfört med icke centralstimulerande adhd-mediciner (24 procent reduktion). Effekterna var därtill starkare när de undersökte lagföringar för våldsbrottslighet (46 procent reduktion). De kompletterande analyserna måste dock tolkas mer försiktigt då den statistiska styrkan för dessa analyser var mer begränsad. Kommande studier med större urval och längre uppföljningstid kommer dock att ge oss säkrare skattningar.

Andra utfall då?

Min kollega Henrik Larsson som är professor i psykiatrisk epidemiologi och verksamhet vid både Karolinska Institutet och Örebro universitet har tillsammans med sin tidigare doktorand Zheng Chang, numera forskningsledare vid Karolinska Institutet, lett de flesta storskaliga svenska studierna som har undersökt hur adhd-mediciner påverkar risker för negativa utfall med inom-individsdesigner. I artikeln “Risks and Benefits of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Medication on Behavioral and Neuropsychiatric Outcomes: A Qualitative Review of Pharmacoepidemiology Studies Using Linked Prescription Databases” som publicerades i Biological Psychiatry (2019) sammanfattade forskarduon, tillsammans med sina kollegor, litteraturen:

Hur tolkar man grafen? Effektstorleken (ES) är mätt på en multiplikativ skala, vilket innebär att 1.0 avser ingen skillnad medan 0.5 avser en reduktion på 50 procent och 1.5 avser en ökning på 50 procent och så vidare. Linjerna avser det som statistiker kallar för 95 procentiga konfidensintervall. Man kan väldigt förenklat säga att linjerna ger oss en indikation på hur pass säkra vi är på estimatet (punkten). Ju bredare linjer, desto mindre säkra är vi på skattningen. Om linjen överlappar värdet 1.0 kan vi förenklat tolka skattningen som icke signifikant.

Generellt sett ser vi därför att studierna påvisar att läkemedelsbehandlingar förefaller att ha skyddande effekter för majoriteten av de negativa utfallen, från olyckor, kriminalitet och missbruk till depressiva episoder och suicidala beteenden. Det enda undantaget återfanns för maniska episoder för personer med samsjuklig bipolär sjukdom. Intressant nog föreföll den här ökningen bero på att dessa patienter inte fick samtidig behandling för sin bipolära sjukdom i form av stämningsstabiliserande mediciner. I de fall patienterna hade fått mediciner för både sin adhd och bipolära sjukdom förskrivet löpte de lägre risker för att få maniska episoder.

I studien “Association Between Medication Use and Performance on Higher Education Entrance Tests in Individuals With Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder” som publicerades i JAMA Psychiatry (2017) undersökte Lu m.fl. hur adhd-medicinering påverkade deltagarnas prestationer på högskoleprovet. De identifierade 930 individer (47 procent kvinnor) med adhd som hade tagit högskoleprovet vid minst två olika tillfällen. Då datumen för samtliga provtillfällen är offentliga går det att se om personerna hade fått adhd-mediciner förskrivet under dessa provtillfällen. De fann att personerna presterade marginellt bättre, i genomsnitt 0,048 poäng högre (skalan varierar mellan 0-2,0), under de tillfällen då de fick adhd-mediciner förskrivet jämfört med sig själva under provtillfällen då de inte fick adhd-mediciner förskrivet. Forskarna justerade för deltagarnas ålder och antal gånger de hade skrivit högskoleprovet tidigare för att ta hänsyn till s.k. “träningseffekter” över tid.

Begränsningar med inom-individsdesignen

Det bör noteras att den inom-individsdesignen har, i likhet med alla andra forskningsdesigner, sina begränsningar. Den största begränsningen är att den bara kan hantera tidsvarierande förväxlingsfaktorer som är mätbara. En sådan mätbar förväxlingsfaktor är ålder. Det kan dock finnas andra förväxlingsfaktorer som är svårare att mäta. Ponera att det finns en miljöfaktor som påverkar sannolikheten för att en individ ska uppsöka en läkare och att få adhd-mediciner förskrivet vid ett givet tillfälle. Om samma miljöfaktor även påverkar risken för att personen ska få utfallet (exempelvis att bli lagförd för ett brott) strax därefter måste forskarna ta hänsyn till den, annars riskerar de att överskatta läkemedelseffekten. Samtidigt är det viktigt att ha i åtanke att miljöfaktorer inte uppstår av en slump utan förklaras i varierande grader av individers ärftliga predispositioner och i vissa fall även tidiga erfarenheter av trauma. Vi kan därför förvänta oss att delar av några eventuella överskattningar är redan justerade för genom designen eftersom den tar hänsyn till en del av de faktorer som orsakar miljöexponeringen.

En annan begränsning är att vi inte kan med säkerhet veta att individerna har använt de mediciner som de har fått förskrivet, vilket i litteraturen kallas för felklassifikationsbias (eng., misclassification bias). Vi vet enbart om de har hämtat ut medicinerna som de har fått förskrivet. Givet att effekterna av medicinerna är kausala kommer personer som hämtar ut sina mediciner men av olika skäl väljer att inte konsumera dem bidra till en underskattning av sambanden, vilket i de flesta fall är ett mindre problem. Hur kommer det sig?

Om vi ponerar att en andel, säg 10 procent, hämtar ut sina adhd-mediciner men väljer att inte äta dem. När vi jämför dessa individer med sig själva under perioder då de bör ha ätit sina adhd-mediciner med perioder då de inte har fått några adhd-mediciner förskrivet noterar vi inga skillnader i deras risker för utfallet av intresse (exempelvis att hamna i en trafikolycka). För de resterande 90 procent av urvalet noterar vi däremot en stark reduktion i deras risker att hamna i trafikolyckor under perioder då de har hämtat ut sina adhd-mediciner jämfört med perioder då de inte har fått adhd-mediciner förskrivet. I verkligheten vet vi inte hur stora dessa grupper är men om vi hade i det här fiktiva exemplet kört en modell med båda grupperna hade den förstnämnda gruppen dragit ned läkemedelseffekten närmare noll.

En tredje begränsning är att en majoritet av de förskrivna adhd-medicinerna är centralstimulerande och läkare kontrollerar därför om patienterna har någon form av beroendeproblematik. Somliga psykiatriker som jag har diskuterat med genom åren har argumenterat för att drogfriheten hos vissa patienter skulle kunna förklara de förbättrade utfallen som har observerats under perioder då patienterna får adhd-mediciner förskrivet. Samtidigt finns det evidens från en randomiserad studie där 44 patienter med adhd och amfetaminberoende på en svensk anstalt slumpmässigt fick antingen metylfenidat eller placebo med 24 veckors uppföljning. De patienter som fick metylfenidat reducerade sina adhd-symptom och hade fler drognegativa urintest. Studien är onekligen liten och behöver replikeras i större urval med längre uppföljningstid men den indikerar samtidigt att det inte nödvändigtvis är som så att resultaten av inom-individsstudierna skulle kunna förklaras av en eventuell drogfrihet bland vissa av patienterna.

Till skillnad mot randomiserade studier kan registerbaserade inom-individsstudier studera representativa urval med långa uppföljningstider. Somliga menar att detta ger oss en bild av mer verklighetstrogna effekter (eng. real-world evidence). Enligt mitt förmenande gäller det att utnyttja båda angreppssättens styrkor för att skapa sig en mer allsidig bild av hur mekanismerna faktiskt fungerar.

Den sammantagna slutsatsen - är adhd-mediciner farliga?

Generellt sett är adhd-mediciner säkra och rekommenderas för användning av Läkemedelsverket och flera andra medicinska organ i andra länder. Detta innebär dock inte att medicinerna kan nyttjas av alla.

Starka centralstimulerande läkemedel med många biverkningar har genom åren ersatts av effektiva alternativ med färre biverkningar. För riskgrupper som inte kan använda centralstimulerande läkemedel, såsom de med allvarliga hjärt-/kärlsjukdomar och beroendeproblematik, har det sedan två decennier tillbaka utvecklats icke centralstimulerande alternativ. I takt med att de biologiska mekanismerna bakom adhd förstås kommer ännu mer effektiva läkemedel att utvecklas.

Samtidigt är läkemedel inte allt. Redan på 1930-talet betonade pionjären Charles Bradley att adhd-mediciner enbart utgör temporära hjälpmedel som kan bidra till att patienternas tillvaro kan förbättras, givet att de lever i trygga och säkra miljöer. Den moderna forskningen stödjer generellt sett detta men bilden kompliceras av att miljön inte enbart är något externt som barnen exponeras för utan deras ärftliga egenskaper bidrar delvis till att skapa miljöerna. Jag har diskuterat detta bl.a. här. Detta skapar intressanta utmaningar för de experter som utvecklar effektiva psykosociala interventioner. Sådana får jag diskutera mer ingående i ett separat inlägg i framtiden.

Den bästa evidensen som vi har i dagsläget, från randomiserade studier till inom-individsstudier, pekar på att adhd-mediciner har väldigt goda effekter på adhd-symptom. Vi är emellertid mindre säkra på hur pass effektiva medicinerna är på längre sikt. En anledning till detta är att det nationella läkemedelsregistret startade 1 juli 2005. Ett barn som var 3 år vid tillfället och kunde få adhd-mediciner förskrivet skulle i dagsläget vara strax över 17 år gammal. Vi kan dock använda den uppföljningsdata som finns i dagsläget för att studera individer i olika åldrar, vilket ger oss ett avsevärt försprång i jämförelse med randomiserade studier.

De eventuella riskerna med medicineringen måste därför vägas mot dess nytta. Obehandlad adhd kan därtill öka riskerna för en mängd allvarliga negativa livsutfall, från kriminalitet och missbruk till allvarliga olyckor och tidig död. Det är därför viktigt att noggrant diskutera frågan om behandlingsalternativ med ens läkare och följa deras rådgivning.

Rättelse: I en tidigare version av det här inlägget argumenterade jag för att metylfenidat hade färre biverkningar än benzedrine, något som Henrik Winge ifrågasatte i kommentarsfältet nedan. Detta var något som jag trodde mig ha läst men då jag inte kan i dagsläget hitta den aktuella referensen väljer jag att radera påståendet.

---

Bilder: Öppningsbild (Hal Gatewood/Unsplash), två neuroner (iStockphoto), tabeller och figurer från följande studier: Bradley & Bowen (1941), Cortese m.fl. (2018), Chang m.fl. (2019))