En fördel med att skriva ett nyhetsbrev om beteendegenetik är att man snabbt får en uppfattning om hur pass få forskningsrön som når personer utanför den akademiska sfären. Den här veckan kommer jag att diskutera hur depression är relaterad till våldsbrottslighet. Jag tvekade inledningsvis till att ta upp frågan eftersom jag hade en känsla av att många redan var bekanta med de senaste rönen inom området. Min tvekan ledde mig slutligen till att ställa frågan på mina sociala medier.
Om vi bortser ifrån att dessa enkätundersökningar är fullkomligt ovetenskapliga, kan vi ändå konstatera jag förefaller att ha haft helt fel i min bedömning. Det var nämligen ganska jämnt mellan svarsalternativen bland de av mina selekterade följare som algoritmerna råkade visa enkätinläggen till. Låt oss därför ta det från början.
Tack för att du läser Arv, miljö och slump! Prenumerera nedan om du vill hålla dig ajour med beteendegenetisk forskning.
Vad är depression?
I vardagligt tal är det inte ovanligt att man hör människor i bekantskapskretsen tala om att de känner sig “deppiga” men det handlar sällan om att de är kliniskt deprimerade. Det senare kräver nämligen att de skall ha tämligen varaktiga depressiva symptom som upptar större delen av deras liv under längre tidsperioder. Varaktigheten varierar väldigt mycket mellan personer med depression där symptomen för somliga varar i ett par veckor medan andra får handskas med symptom i flera år.
Vilka typer av symptom talar vi om? Det kan handla om känslor av nedstämdhet som varar större delen av dygnet under en längre tidsperiod. Det kan därtill handla om att man har tappat intresset för att ägna sig åt aktiviteter som man tidigare fann vara givande. Andra indikationer är att man känner sig trött och orkeslös - såväl fysiskt som mentalt. Många känner sig värdelösa och upplever sig vara överdrivet klandervärda i specifika situationer. Sådana tankar leder lätt till att de får svårare att tänka och att reglera sin koncentration, vilket i sin tur leder till att de blir mer osäkra på sig själva. I mer allvarliga fall kan somliga även få återkommande tankar om allehanda typer av självskadebeteenden.
Hur kan depression vara kopplat till våldsbrottslighet?
Vi saknar ännu studier som har undersökt specifika mekanismer men vi vet från annan forskning att personer med depression i högre utsträckning än personer utan depression har en rad riskmarkörer för våldsbrottslighet. Som det framgick av beskrivningen ovan har en del personer med depression svårare att reglera sina känslor och kan därför i specifika situationer agera impulsivt, aggressivt och ilsket. Andra viktiga riskmarkörer inkluderar lägre intelligenskvot och ökad förekomst av beroendeproblematik, vilket innefattar såväl alkohol som narkotika.
Det är viktigt att betona här att vi talar om genomsnittliga skillnader i dessa egenskaper när vi jämför personer med respektive utan depression. Man ska således inte tolka detta som att personer med depression i allmänhet skulle vara aggressiva, ilskna, ha låg intelligens och beroendeproblem utan att förekomsten av dessa egenskaper är i genomsnitt förhöjda inom patientgruppen. Det som gör sig gällande på gruppnivå är som bekant inte alltid generaliserbart till individer.
Den kliniskt bevandrade läsaren ser nu att samtliga av de ovannämnda riskmarkörerna är även betydelsefulla för uppkomsten av självskadebeteenden och självmord. Enligt ett synsätt utgör sådana typer av suicidala beteenden en manifestation av den aggression som personen känner gentemot sig själv, vilket verkställs genom det impulsiva handlandet. Det är av dessa skäl inte ovanligt att suicidala beteenden tenderar att överlappa med aggression, något som i litteraturen ibland kallas på engelska för “dual-harm”, vilket används för att karakterisera den grupp av individer som ägnar sig åt skadliga beteenden som de riktar såväl utåt som inåt.
Den första storskaliga studien
Det dröjde fram till 2015 innan Seena Fazel, professor i rättspsykiatri på institutionen för psykiatri vid University of Oxford, och hans kollegor genomförde den första större studien som undersökte sambandet mellan depression och att bli lagförd för ett våldsbrott. Studien, “Depression and violence: a Swedish population study“, publicerades i Lancet Psychiatry och byggde på data från svenska befolkningsregister.
Fazel m.fl. identifierade inledningsvis samtliga personer som hade fått en depressionsdiagnos i den specialiserade öppenvården mellan 2001 och 2009, vilket inkluderade strax över 47 000 individer. Dessa matchades därefter individuellt med över 898 000 kontrollpersoner som var av samma kön och ålder. Därtill matchades individerna med deras syskon som inte hade fått en depressionsdiagnos, vilka uppgick till cirka 33 500 helsyskon och 15 500 halvsyskon. De statistiska analyserna justerades även för låg familjeinkomst under uppväxten och utländsk bakgrund, vilket definierades som ett annat födelseland än Sverige.
Det visade sig att personer som hade en depressionsdiagnos löpte cirka tre gånger högre risker att någon gång ha blivit lagförda för ett våldsbrott när de jämfördes med obesläktade personer som inte hade en depressionsdiagnos. När forskarna sedan använde individernas syskon som kontroller noterade de att sambandet sjönk till 2 gånger överrisk. Den senare analysen var mer robust då syskon i genomsnitt delar hälften av sina genetiska skillnader och uppväxtmiljön i övrigt.
Fazel m.fl. genomförde även motsvarande analyser där de använde halvsykonen som kontroller och fann då inte mycket stöd för att delade miljöfaktorer hade någon närmare förklaringskraft. Detta möjliggjordes av att maternella halvsyskon (samma mor, olika fäder) tenderar att i genomsnitt dela mer av sina uppväxtmiljöer jämfört med paternella halvsyskon (samma far, olika mödrar). Då båda halvsyskontyperna i genomsnitt delar en fjärdedel av sina genetiska skillnader är de ökade likheterna i miljöexponeringar det som särskiljer de maternella halvsyskonen från de paternella halvsyskonen. Om forskarna hade observerat att de egenskaper som delades mellan de maternella halvsyskonen förklarade en större andel av sambandet än motsvarande egenskaper hos de paternella halvsyskonen hade det således utgjort ett stöd för betydelsen av delade miljöfaktorer. Detta fann dock forskarna inget stöd för då magnituden av sambanden var likvärdig mellan halvsyskontyperna.
För att testa huruvida resultaten kunde förklaras av omvänd kausalitet - orsakade lagföringen i sig depression? - genomförde Fazel m.fl. kompletterande analyser där de exkluderade personer som hade blivit lagförda för olika typer av brott innan de fick sin första depressionsdiagnos under uppföljningen. Det blev inga nämnvärda skillnader i resultaten.
Det är dock en tämligen liten andel av personer med depression som får diagnos för sitt tillstånd. För att undersöka generaliserbarheten av sina resultat valde Fazel m.fl. att genomföra en delstudie där de undersökte sambandet mellan självskattade depressiva symptom och lagföringar för våldsbrott bland över 23 000 svenska tvillingar. Där forskarna initialt fann att det i tvillingmaterialet fanns ett samband mellan antalet depressiva symptom och senare risker att bli lagförd för ett våldsbrott. Det här är dock ett deskriptivt samband som vi beteendegenetiker kallar för en “mellan-familjsskattning”. Beteckningen kommer av att sambanden inte tar hänsyn till faktorer som delas inom familjer (mellan tvillingar som har olika nivåer av depressiva symptom), vilka inkluderar såväl delade ärftliga faktorer som tidiga miljöinfluenser. Fazel m.fl. saknade dock tillräcklig statistisk styrka för att genomföra sådana “inom-familjsskattningar”. Detta berodde troligtvis på tvillingarnas höga genomsnittsålder (cirka 33 år) i kombination med en, för ändamålet, kort uppföljningstid (cirka 5 år). Vi kan av dessa skäl inte vara säkra på huruvida graden av depressiva symptom orsakar senare risker att utveckla våldsbrott men de initiala analyserna ger ett visst stöd för att sambandet tycks finnas på populationsnivån.
Vår uppföljningsstudie
För två år sedan publicerade vi något av en uppföljningsstudie, “Risk of Subjection to Violence and Perpetration of Violence in Persons With Psychiatric Disorders in Sweden”, i JAMA Psychiatry (Sariaslan m.fl., 2020). Huvudsyftet med studien var att undersöka sambanden mellan ett flertal psykiatriska diagnoser, inklusive depression, och senare risker att antingen bli lagförd för ett våldsbrott eller att bli utsatt för grovt våld. Det senare definierades som misshandel som antingen krävde sjukhusvård eller resulterade i personens död. Till vårt förfogande hade vi svenska befolkningsregisterdata på samtliga individer som föddes i Sverige mellan 1973 och 1993 med uppföljningsdata fram till slutet av 2013. Strax under 104 000 individer hade fått en depressionsdiagnos antingen inom ramen för den specialiserade öppenvården eller inom slutenvård.
I den aktuella studien hade vi förbättrat skattningen av sambandet mellan depression och lagföring för våldsbrott genom att ta hänsyn till samsjukliga psykiatriska tillstånd och beroendesjukdomar. Vi fann trots detta likvädiga resultat som i den tidigare studien. Personer med depression löpte 1,8 gånger högre risker att bli lagförda för ett våldsbrott jämfört med sina syskon utan psykiatriska sjukdomar. Intressant nog hade de likvärdiga risker att bli utsatta för grovt våld.
Självskadebeteenden
I en annan svensk befolkningsstudie, “Association Between Deliberate Self-harm and Violent Criminality“, som publicerades i JAMA Psychiatry (2017) undersökte Sahlin m.fl. sambandet mellan självskadebeteenden och senare risk för att bli lagförd för ett våldsbrott. Datamaterialet bestod av 1,8 miljoner svenskar som var födda mellan 1982 och 1998 och som hade följts upp till slutet av 2013.
Sahlin m.fl. fann inledningsvis att personer med självskadebeteenden löpte 4,9 gånger högre risker att bli lagförda för ett våldsbrott jämfört med personer utan sådana beteenden. När författarna justerade för födelseår, bipolär sjukdom och personlighetsstörningar (inklusive antisocial personlighetsstörning) minskade överriskerna till 4,3 gånger. I sin slutmodell justerade författarna därtill för övriga psykossjukdomar, beroendesjukdomar, autism, adhd, ångest, ätstörningar, depression, mödrarnas utbildningslängd samt deltagarnas familjeinkomst. Författarna fann då att överrisken hade minskat till 1,8 gånger.
Huvudfyndet i den aktuella studien är således i linje med de två ovannämnda studierna där patienter med depression löpte närmare fördubblade risker att bli lagförda för ett våldsbrott. Det är dock viktigt att beakta att författarna i den aktuella studien hade enbart justerat för mätbara familjära riskfaktorer, vilket fångar upp en mindre andel av samtliga relevanta familjära risker. Det faktiska sambandet bör av det skälet vara något lägre.
Förklaras riskökningarna av antidepressiva läkemedel?
En vanlig invändning emot resultaten av dessa studier är att det inte är depressionen i sig utan dess läkemedelsbehandling som utgör den faktiska orsaken till den ökade risken för registrerad våldsbrottslighet. Evidensen i den här frågan är dock inte tydlig.
De storskaliga epidemiologiska studier som har genomförts på sambandet mellan läkemedelsbehandlingar och registrerad våldsbrottslighet har primärt fokuserat på selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI). Vad gör då SSRI-läkemedel? Låt mig få repetera lite elementär neurobiologi från mitt inlägg om adhd-läkemedel.
Adhd-symptom, från koncentrationssvårigheter till hyperaktivitet och låg impulskontroll, uppstår i samband med att våra neuroner (hjärnceller) får olika typer av “kommunikationsproblem”. Låt oss titta på hur kommunikationen mellan två neuroner kan se ut:
llustrationen ovan kommunicerar den blåfärgade neuronen med den ljusbrunfärgade neuronen genom att frigöra en mängd signalsubstanser (eng. neurotransmitters). Signalsubstanserna måste sedermera aktivera receptorerna på den ljusbruna mottagarneur. När neuroner frigör signalsubstanser kan det ibland uppstå ett överflöd som måste transporteras tillbaka in i neuronen och dess lagringsblåsor (eng. vesicles) med hjälp av en återupptagspump (eng. reuptake pump).
Som namnet indikerar fokuserar SSRI-läkemedel på signalsubstansen serotonin, vilket tros bland annat reglera våra känslor av välmående, och ser till att hämma dess återupptag tillbaka in i de neuroner som frigör den. Detta innebär att tillgängligheten av serotonin ökar i det synaptiska gapet (eng. synaptic cleft), vilket i sin tur ökar sannolikheten för att signalsubstansen ska nedregleras av mottagarneuronerna. Med andra ord innebär detta att neuronerna får färre “kommunikationsproblem”.
De exakta mekanismerna bakom detta är långt ifrån klarlagda men vi vet att SSRI-läkemedel är effektiva. Det finns dock en mängd metodologiska begränsningar i litteraturen som gör att den något svårtolkad. Fredrik Hieronymus sammanfattade en del av dessa begränsningar i en Twittertråd häromdagen:
Nyligen publicerade ett antal företrädare för den så kallade “kritiska psykologiska skolan” en medialt uppmärksammad studie som ifrågasatte den roll serotonin spelar för utvecklingen av depression. Många tolkade studien som ett stöd för att SSRI-läkemedel inte fungerade, vilket självfallet är felaktigt. Det må vara bortom det här inlägget att på djupet diskutera den aktuella artikeln men då jag förväntar mig att få invändningar med hänvisning till studien rekommenderar jag att ni tar del av vad ledande experter har sagt om densamma (se exempelvis här och här). Oaktat de exakta bakomliggande mekanismerna är det viktigt att betona att randomiserade studier finner stöd för att läkemedelsbehandlingar är i genomsnitt mer effektiva än placebo för att reducera depressiva symptom. Det betyder dock inte att samtliga patienter kommer att svara på SSRI-behandlingar.
SSRI och registrerad våldsbrottslighet
I studien “Associations between selective serotonin reuptake inhibitors and violent crime in adolescents, young, and older adults – a Swedish register-based study” som publicerades i European Neuropsychopharmacology (2020) genomförde Lagerberg m.fl. den största “inom-individsanalysstudien” där risken för att bli lagförd för ett våldsbrott jämfördes “inom individer” mellan perioder då de fick SSRI-läkemedel förskrivet jämfört med sig själva under perioder då de inte fick det. Fördelen med att jämföra samma personer med sig själva över tid på det här viset är att forskare kan ta hänsyn till samtliga förväxlingsfaktorer som inte varierar inom individer (genetiska riskfaktorer och tidig uppväxtmiljö).
Lagerberg m.fl. hade tillgång till svenska registerdata för perioden mellan 2006 och 2013 och kunde på så vis identifiera över 785 000 individer som vid något tillfälle hade fått SSRI-läkemedel förskrivet. De fann att risken för att bli lagförd för ett våldsbrott ökade med 26 procent under perioder då individerna fick SSRI-läkemedel förskrivet jämfört med perioder då de inte fick det. I kompletterande analyser visade forskarlaget att riskökningarna kvarstod upp till 84 dagar efter att förskrivningen hade upphört. Det fanns därtill en viss variation mellan olika ålderskategorier där inom-individssambandet föreföll vara som starkast (35 procent relativ riskökning) bland personer som var mellan 25 och 34 år gamla.
En viktig begränsning med inom-individsanalyser av det här slaget är att förväxlingsfaktorer som varierar under uppföljningstiden inte justeras för per automatik utan måste identifieras och kunna mätas för att beaktas. Om det finns faktorer som förklarar såväl varför en person får SSRI-läkemedel förskrivet vid ett givet tillfälle som deras risker för att bli lagförda för våldsbrott måste dessa faktorer bli inkluderade i den statistiska modellen. I annat fall kommer modellen att antingen över- eller underskatta sambanden.
I fallet med depression måste man tolka resultaten från inom-individsanalyser varsamt. Till skillnad mot många andra tillstånd kan depression vara av en mer episodisk karaktär och på så vis kan det finnas inneboende skillnader mellan perioderna då patienterna får sina läkemedel förskrivna jämfört med perioder då de inte får det. Av det skälet är det vanskligt att dra kausala slutsatser av dessa studier, vilket Lagerberg m.fl. betonar i sin studie. Med andra ord kan vi inte på basis av inom-individsstudier veta huruvida SSRI-läkemedel faktiskt orsakar registrerad våldsbrottslighet.
En annan viktig begränsning är att läkemedelsregistret registrerar om patienten har hämtat ut sina läkemedel men den innehåller inga uppgifter om patientens faktiska följsamhet. Jonas Forsman, psykiatriker och forskare vid Rättsmedicinalverket och Karolinska Institutet, har tillsammans med sina kollegor undersökt den här frågeställningen i ett antal spännande studier. I artikeln “Comparison of dispensed medications and forensic-toxicological findings to assess pharmacotherapy in the Swedish population 2006 to 2013”, som publicerades i Pharmacoepidemiology and Drug Safety (2018) hade Forsman m.fl. kopplat toxikologisk data från cirka 19 000 obduktioner med motsvarande data från läkemedelsregistret. Bland personer som hade förskrivits antidepressiva läkemedel vid dödstillfället kunde toxikologiska analyser påvisa att personen hade konsumerat läkemedlen i 70 procent av fallen.
Det bör dock noteras att det är tveksamt till vilken grad dessa resultat kan generaliseras till hela patientgruppen som får SSRI-läkemedel förskrivet då det inte är helt slumpmässigt vilka individer som blir föremål för en rättsmedicinsk obduktion. Troligtvis är följsamheten bättre bland de patienter som saknar många av de riskmarkörer som ökar riskerna att bli föremål för en rättsmedicinsk obduktion, vilket inkluderar annan förskrivning av psykofarmaka och beroendeproblematik.
Det är viktigt att inte likställa förskrivning av läkemedel med en faktisk behandlingseffekt. I artikeln “Psychotropic Medications in Swedish Homicide Victims and Offenders: A Forensic-Toxicological Case-Control Study of Adherence and Recreational Use” som publicerades i Journal of Clinical Psychiatry (2017) hade Hedlund m.fl. ett intressant upplägg. De hade samlat data på 105 personer som hade blivit dömda för mord och 1643 personer som hade dött i trafikolyckor, vilka fick agera kontrollpersoner. Anledningen till det här valet av dessa kontrollpersoner berodde på att forskarna var tvungna att förlita sig på data från rättsmedicinska obduktioner. Genom att kombinera toxikologiska data med motsvarande uppgifter från läkemedelsregistret kunde forskarna identifiera individers följsamhet av bl.a. antidepressiva läkemedel. De fann att att frånvaron av följsamhet av antidepressiva läkemedel var över sex gånger högre bland de som hade blivit dömda för mord jämfört med de som dog till följd av en trafikolycka.
Randomiserade studier?
Innan jag presenterar vad de randomiserade studier på området har påvisat kan det vara en god idé att friska upp minnet kring forskningsdesignens styrkor och svagheter:
Randomiserade prövningar (eng. randomized controlled trials) har länge betraktats vara något av en guldstandard för att bedöma huruvida läkemedel har kausala effekter på utfall av intresse. Grundtanken är att deltagarna i experimentet ska samma sannolikhet att antingen hamna i en experimentgrupp där de får ett läkemedel vars effekter forskarna vill undersöka eller i en kontrollgrupp där de istället får piller utan några medicinska effekter (placebo). Genom att slumpmässigt välja vilka deltagare som antingen får läkemedlet eller placebo kan forskarna försäkra sig om att deltagarnas individegenskaper inte påverkar exponeringen. På så vis kan de isolera effekterna av läkemedlet på utfallet av intresse.
Det är en väldigt rigorös design men i praktiken har många randomiserade studier andra typer av begränsningar. Det är nämligen relativt dyrt att genomföra storskaliga randomiserade studier som är (1) representativa för de patientgrupper som man är intresserad av, har (2) tillräcklig statistisk styrka för att undersöka mer ovanliga utfall och (3) tillräckligt lång uppföljningstid för att kunna bedöma långtidseffekter. Generaliserbarheten av randomiserade studier kan av dessa skäl därför vara tämligen begränsade.
Det finns i dagsläget inga storskaliga randomiserade studier som har undersökt sambandet mellan SSRI-läkemedel och registrerad våldsbrottslighet.
Översiktsartikeln “Suicidality and aggression during antidepressant treatment: systematic review and meta-analyses based on clinical study reports” som publicerades i BMJ (2015) av Peter Gøtzsches grupp sammanvägde resultaten av de randomiserade studier som hade bland annat undersökt sambandet mellan antidepressiva läkemedel och “aggression”. Till er som inte är bekanta med fältet bör det nämnas att Gøtzsche är, milt uttryckt, något av en känd kritiker av psykiatri. I artikeln finner Gøtzsches grupp stöd för att antidepressiva läkemedel tenderar att vara associerade med högre nivåer av olika typer av aggressionsmått bland barn och ungdomar men inte bland vuxna. Notera att den svenska inom-individsstudien ovan påbörjade sin uppföljning när individerna hade blivit straffmyndiga vid 15 års ålder, vilket innebär att resultaten av dessa två studier är motstridiga.
De randomiserade studierna är relativt komplicerade att tolka. Dels rör det sig om tämligen små studier som är behäftade med en hög grad av osäkerhet, dels har många av studierna exkluderat deltagare med förhöjda självmordsrisker, vilket innebär att resultaten inte är generaliserbara till mer allvarliga fall. Aggressionsmåtten är därutöver väldigt heterogena mellan studierna och inkluderar allt ifrån “förhöjd aggressionsnivå” till mord. Det senare kan förklara varför det var enklare att fånga upp starkare effekter på, av allt att döma, mildare utfall bland de yngre deltagarna.
Sammanfattande ord
Under de senaste åren har ett flertal epidemiologiska studier visat att det finns ett tydligt samband mellan depression och att lagföringar för våldsbrottslighet. Sambanden har hållit även efter justeringar för familjära risker genom syskonjämförelser och samsjukliga psykiatriska tillstånd, inklusive beroendesjukdomar. Det finns därtill viss evidens för att självskadebeteenden på liknande vis är associerade med en ökad risk för att bli lagförd för våldsbrottslighet.
Det finns en rad olika förklaringar till det här observerade sambandet. Somliga har argumenterat för att riskökningarna bör tillskrivas användningen av antidepressiva läkemedel. Det finns dock inget tydligt stöd för att sådana läkemedel orsakar våldsbrottslighet. Små randomiserade studier har inte funnit några effekter av antidepressiva läkemedel på aggressionsutfall bland vuxna människor som är straffmyndiga. Svenska populationsbaserade inom-individsstudier indikerar emellertid att det kan finnas ett samband mellan förskrivningar av SSRI-läkemedel och ökade risker för att bli lagförd för våldsbrottslighet. Samtidigt vet vi att läkemedelsförskrivning inte är liktydigt till följsamhet. Toxikologiska analyser har påvisat att en betydande andel av de som blev dömda för mord inte upprätthöll sin förskrivna antidepressiva läkemedelsbehandling.
Det är något av en klyscha men vi behöver mer forskning på området för att kunna förstå mekanismerna bättre. Just nu har ett stort antal studier resulterat i tämligen blandade fynd. Detta till trots hoppas jag att ni har fått en tydligare bild av kunskapsläget.
Varför leder SSRI-läkemedel till en ökad aggressivitet hos vissa individer inom gruppen barn och ungdomar?