Orsakar adhd senare risker för depression?
En färsk studie har undersökt frågeställningen med tre genetiskt informativa forskningsdesigner. Jag har sammanfattat den.
Henrik Larsson, professor i psykiatrisk epidemiologi vid Örebro universitet, är en av landets främsta experter på adhd. Hans forskargrupp har nyligen publicerat artikeln “Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder and Major Depressive Disorder: Evidence From Multiple Genetically Informed Designs” i den vetenskapliga tidskriften Biological Psychiatry.
Ni som följer min serie “Psykiatriska tillstånd kommer sällan ensamma” här i nyhetsbrevet känner till att det är mer regel än undantag att personer med adhd även har andra psykiatriska tillstånd, inklusive depression. Däremot vet vi desto mindre om hur de kausala mekanismerna, eller orsakssambanden, mellan tillstånden ser ut.
Det går inte att på basis av en enskild studie påvisa orsakssamband då samtliga forskningsdesigner har sina relativa styrkor och svagheter. Av det skälet har Larssons forskargrupp valt att tillämpa tre olika genetiskt informativa forskningsdesigner för att undersöka frågan om varför personer med adhd har ökade risker för att utveckla depression.
En möjlig förklaring till sambandet mellan adhd och depression är att de två tillstånden inte orsakar varandra, utan att de båda orsakas av samma genetiska riskfaktorer. Detta fenomen kallas för genetisk förväxling (eng. genetic confounding). Forskarna hänvisar till en storskalig molekylärgenetisk studie som har visat att genvarianter som är associerade med adhd också är associerade med depression (rG=0,42). För att avgöra om adhd har en kausal effekt på depressionsrisken behöver forskare justera sina modeller för genetiska influenser för att isolera miljöeffekten.
Den aktuella studien består av tre delstudier. Gratisprenumeranter av nyhetsbrevet får tillgång till sammanfattningen av den första delstudien medan Premiumprenumenterna får tillgång till hela sammanfattningen.
Delstudie 1: Totalpopulationsanalyser med patientdata
I den första delstudien använde forskarna ett nationellt register över födda och boende i Sverige för att studera alla som var födda mellan 1992 och 2007. De som hade dött eller emigrerat innan de hade fyllt fem år, som hade medfödda missbildningar eller som inte kunde kopplas till sina biologiska föräldrar exkluderades. Totalt kunde forskarna identifiera över en miljon deltagare. En begränsning var att forskarna enbart hade tillgång till dessa data fram till slutet av 2013.
Personer med adhd definierades som sådana som hade fått en diagnos av adhd inom den specialistpsykiatriska öppenvården eller slutenvården. Även personer som vid något tillfälle (efter 1 juli 2005) hade fått någon läkemedelsbehandling för adhd ingick i gruppen. På motsvarande sätt definierades personer med depression som sådana som hade fått en diagnos av depression inom den specialistpsykiatriska öppenvården eller slutenvården.
Forskarna avsåg att med dessa data jämföra risken att utveckla depression bland personer med adhd jämfört med deras biologiska helsyskon som inte hade adhd. Syskonjämförelser av det här slaget möjliggör för forskarna att justera för samtliga faktorer som delas mellan syskonen, vilket inkluderar i genomsnitt hälften av deras genetiska skillnader och uppväxtmiljön.
Forskarna fann att risken för depression bland personer med adhd på populationsnivån var förhöjd med 7,4 gånger. Efter justering för födelseår, kön och föräldrars utbildningsnivå fann forskarna att personer med adhd löpte 4,7 gånger högre risker att utveckla depression jämfört med sina syskon utan adhd. Den här reduktionen, från en överrisk på 7,4 till 4,7 gånger, kan utöver de nämnda faktorerna tillskrivas familjära förväxlingsfaktorer (delad genetik och uppväxtmiljö). De fann inget statistiskt signifikant stöd för könsskillnader i det senare sambandet.
Den här delstudien har två viktiga metodologiska begränsningar. Den första är att de inte kunde justera för alla genetiska skillnader mellan helsyskon, eftersom helsyskon delar i genomsnitt hälften av sina genetiska skillnader. Den andra begränsningen är att studien endast inkluderade personer med allvarliga former av adhd och depression som identifierades via patient- och läkemedelsförskrivningsregister. Detta innebär att resultaten inte nödvändigtvis gäller för personer med mildare former av dessa tillstånd. Dessa begränsningar adresseras av den andra delstudien.
Delstudie 2: Tvillinganalyser med föräldra- och självskattningar
Forskarna analyserade data från den stora svenska tvillingstudien CATSS (Child and Adolescent Twin Study in Sweden) för att undersöka hur symtom för adhd mättes när deltagarna var antingen 9 eller 12 år gamla och hur de var associerade med depressiva symtom vid 15 och 18 års ålder. De tvillingar som inkluderades hade föräldrar som hade besvarat frågor om tvillingarnas neuropsykiatriska funktionsnedsättningar (A-TAC-skalan, the Autism-Tics, ADHD and Other Comorbidities inventory).1 Tvillingarna fick även själva göra egna skattningar av sina symtom. För depressiva symtom användes ett flertal olika mätskalor:
At age 15, both twins and parents provided information about internalizing symptoms using the Strengths and Difficulties Questionnaire (35). The Strengths and Difficulties Questionnaire is a 25-item questionnaire that includes 5 subscales. In this study, we used the emotional problems subscale, which contains 5 Likert-type items. At age 18, the twins completed information on 11 Likert-type items on depression using the Center for Epidemiologic Studies Depression Scale (Iowa form) (36), and their parents completed the Adult Behavior Checklist/18-59 (anxious/depressed scale) (37).
Totalt var 16 477 tvillingar inkluderade, varav 5084 av dessa utgjordes av enäggstvillingar och resterande tvåäggstvillingar.
När forskarna granskade föräldrarnas skattningar av tvillingarnas symtom för adhd fann de att dessa var associerade med senare depressiva symtom när tvillingarna var 15 respektive 18 år gamla (b=0,07-0,09). När forskarna justerade för familjära förväxlingsfaktorer genom att jämföra tvillingarna med varandra, i likhet med syskonjämförelsen ovan, fann de att sambanden försvagades men att de kvarstod (b=0,03-0,05). Uppdelningen mellan enäggs- och tvåäggstvillingar (MZ/DZ i tabellen) visade på likvärdiga resultat, vilket innebär att den ökade justeringen för fler genetiska skillnader inte föreföll att ha någon större inverkan på analyserna.
Tvillingarnas självskattningar var emellertid svagare korrelerade och det saknades statistisk styrka för att undersöka skillnader i sambanden mellan enäggs- och tvåäggstvillingar. Detta är delvis väntat då självskattningar av det här slaget, i synnerhet bland personer med neuropsykiatriska funktionsnedsättningar är behäftad med en ökad grad av mätfel. Det är helt enkelt vanskligt att bedöma sina egna symtom.
Delstudie 3: Mendelsk randomisering
Vilka andra metoder skulle man kunna använda för att undersöka huruvida adhd är kausalt relaterat till depression? Det går av förklarliga skäl inte att genomföra ett randomiserat experiment där vi under kontrollerade former slumpmässigt ger deltagarna adhd för att sedermera följa upp dem och se om de skiljer sig åt ifrån deltagarna utan adhd med avseende på senare depressionsrisker.
De senaste åren har en ny molekylärgenetisk metod som kallas Mendelsk randomisering, blivit ett populärt alternativ till den traditionella randomiserade studien och kan användas i de fall då det är vanskligt eller till och med kanske omöjligt att randomisera exponeringar av intresse till studiedeltagare.
Mendelsk randomisering är namngiven efter den österrikiske munken och botanisten Gregor Mendel som av många betraktas vara något av “genetikens fader”. Mendel blev känd för sina banbrytande experiment med ärtväxter, vilka inte bara lade grunden för den moderna genetiken utan också betydligt ökade vår förståelse för hur egenskaper ärvs från en generation till nästa.
I enlighet med Mendels lagar vet vi att vi ärver ett slumpmässigt urval av genvarianter från vardera av våra föräldrar och att genvarianter på olika kromosomer nedärvs oberoende av varandra. När molekylärgenetiker började att identifiera genvarianter som var associerade med olika egenskaper insåg genetiska epidemiologer att man kunde använda dessa slumpmässiga genetiska mekanismer som ett naturligt experiment för att efterlikna randomiserade studier.
Mendelsk randomisering bygger på tre huvudsakliga antaganden:
Relevansantagandet: De genetiska varianterna som används i den statistiska modellen ska vara associerade med exponeringen av intresse, vilket i det här fallet utgörs av adhd. Dessa associationer bör helst vara välreplikerade i olika studier och tillräckligt starka. Om det senare inte håller kan det leda till icke tillförlitliga resultat.
Oberoendeantagandet: De genetiska varianterna antas inte vara associerade med några förväxlingsfaktorer som förklarar såväl förekomsten av genvarianterna som exponeringen eller utfallet. Det här antagandet är i realiteten omöjlig att fullständigt pröva.
Exklusivitetsantagandet: De genetiska varianterna påverkar enbart utfallet genom exponeringen.
I den enklaste formen av Mendelsk randomisering undersöker forskare sambandet mellan genvarianterna för exponeringen (exempelvis adhd) och utfallet (exempelvis depression). Om forskarna finner att det föreligger ett samband mellan de valda genvarianterna och utfallet kan de, givet att de ovannämnda antaganden håller, dra slutsatsen att sambandet mellan exponeringen och utfallet är i linje med en kausal tolkning.
I den aktuella studien hade forskarna hämtat data från de senaste och största molekylärgenetiska studierna som har genomförts på adhd och depression. I det förra fallet omfattade materialet över 225 000 individer, varav cirka 39 000 hade adhd. I det senare fallet ingick över en halv miljon individer, varav cirka 170 000 hade depression. Forskarna fann att genvarianter för adhd var associerade med ökade odds för depression (Oddskvot=1,15).2
Därefter genomförde forskarna ett stort antal känslighetstester för att se huruvida resultaten kunde förklaras av alternativa mekanismer men de fann att resultaten var tämligen robusta. Det bör ändock noteras att Mendelsk randomisering bygger på ett flertal andra starka antaganden som sällan håller.
Sammanfattning
Med tre genetiskt informativa forskningsdesigner har Henrik Larssons forskarlag visat att det föreligger ett starkt stöd för att sambandet mellan adhd och depression är i linje med en kausal tolkning.
Först undersökte de över en miljon barn i Sverige med hjälp av nationella registerdata och kunde se att barn med adhd löpte nästan fem gånger högre risker än sina syskon utan adhd att få en diagnos av depression senare under uppväxten. De gick sedermera vidare till en stor tvillingstudie där de kunde se att ett index av föräldraskattade symtom för adhd var associerat med motsvarande index för depressiva symtom vid 15 respektive 18 års ålder. Avslutningsvis använde de Mendelsk randomisering för att bekräfta sambandet.
Var och en av dessa delstudier har sina relativa metodologiska styrkor och svagheter men tillsammans förefaller de att peka åt samma håll. Nu behöver vi fler studier som kan gå in djupare på de underliggande mekanismerna.
Det gäller ändock att vara försiktig med att tolka fynden i en deterministisk riktning där adhd alltid efterföljs av depression. Givet att sambandet faktiskt är kausalt kan vi fortfarande med hjälp av rätt behandling av adhd och miljöanpassningar minska riskerna för depression. Samma forskargrupp som genomförde den aktuella studien publicerade 2016 en läkemedelsepidemiologisk studie som visade att riskerna för att bli diagnosticerad med depression minskade med 20 procent under perioder då deltagarna fick läkemedelsbehandling för adhd jämfört med perioder när de inte fick en sådan behandling.3 På motsvarande vis kan man även studera andra typer av interventioner för att se hur vi på bästa sätt kan hjälpa personer med adhd.
Omslagsbild: Anthony Tran / Unsplash.
A-TAC är ett bredare screeningverktyg för ett flertal neuropsykiatriska funktionsnedsättningar. Dess detaljer finns att läsa mer om här.
Odds avser i den här kontexten sannolikhet för att utfallet skall ske dividerat med sannolikheten för att utfallet inte skall ske (P/(P-1)).
Jag har skrivit ett längre brev om läkemedelsepidemiologiska studier med fokus på adhd.