Skolan och dess bortglömda genetiska komponent (Del 3)
Kan könsskillnader i utbildningsnivå förklaras av testosteronexponering under fosterstadiet? Följ med på en resa från marsvinexperiment till jämförelser av sam- och olikkönade tvillingar
Vad har vi hittills lärt oss?
I del 1 av den här serien presenterade jag den klassiska tvillingdesignen och vad tvillingstudier som har undersökt utbidningsnivå har påvisat. En samstämmig litteratur har sedan 1970-talet visat att cirka 40 procent av variationen, eller de individuella skillnaderna, i utbildningsnivå kan tillskrivas ärftliga faktorer; en tredjedel till miljöfaktorer som delas mellan tvillingar inom samma familjer; och den kvarvarande variationen till en kombination av individ-specifika miljöfaktorer, slumpfaktorer och mätfel.
I del 2 framkom det att den klassiska tvillingdesignen underskattar ärftligheten för utbildningsnivå och överskattar dess delade miljöinfluenser. Detta beror delvis på icke-slumpmässig parning, eller det faktum att föräldrar till tvillingar väljer varandra på basis av deras utbildningsnivå, vilket medför genetiska konsekvenser i efterföljande generationer. Den klassiska tvillingmodellen överskattar därtill de delade miljöinfluenserna då den inte kan särskilja mellan miljöfaktorer som är delade mellan enbart tvillingar i en familj och de som är delade mellan samtliga syskon i familjen. I studier som även har inkluderat tvillingarnas övriga syskon i de statistiska analyserna visar det sig att delade miljöfaktorer enbart förklarar upp till maximalt en tiondel av variationen i utbildningsnivå.
Redan i del 1 fick vi lära oss att den största studien på utbildningsnivå hade visat att det fanns könsskillnader i de relativa bidragen av arv och miljö (Silventoinen et al., 2020):
Ärftliga faktorer förklarade en högre andel av variationen i utbildningsnivå bland män (47 procent) än bland kvinnor (38 procent.) På motsvarande vis fann de att delade miljöfaktorer förklarade en högre andel av variationen bland kvinnor (36 procent) än bland män (26 procent.)
Vad förklarar dessa skillnader? Somliga har föreslagit att utvecklingen av det manliga könshormonet testosteron under fosterstadiet skulle kunna vara en viktig pusselbit. Men hur robust är den evidensen egentligen? Låt oss ta det från början.
De tidiga experimenten på marsvin
I början av 1900-talet blev biologen Vera Dantchakoff (1879-1950) den första kvinnliga forskaren som blev utnämnd till professor i Ryssland. Mot slutet av 1930-talet började hon att intressera sig för frågan om hur marsvinshonors parningsbeteenden eventuellt kunde påverkas av testosteron, både prenatalt (före födseln) och i vuxen ålder.1
I sina studier visade Dantchakoff att marsvinshonor som hade exponerats för testosteron också tenderade att anta mer maskulina sexuella parningsbeteenden. Sådana beteenden inkluderar att jaga och “montera” (bestiga) sin partner. Detta görs primärt för att uppvisa dominans och markera sitt revir.
Resultaten var förvisso banbrytande för sin tid, men Dantchakoffs studier begränsades av att de inte hade någon kontrollgrupp av marvinshonor som inte hade blivit exponerade för testosteron. Än viktigare var det vid tillfället oklart vilka mekanismer som kunde förklara hur könshormoner påverkade beteenden. Det gick inte av det skälet dra några starkare slutsatser av fynden (Jordan-Young, 2011).
Trots sina metodologiska brister väckte Dantchakoffs studie ett betydande intresse inom forskarsamhället. Ungefär två decennier senare publicerade Charles H. Phoenix, som vid tidpunkten var en relativt junior forskare och verksam vid University of Kansas, tillsammans med sina kollegor en övertygande replikationstudie. Artikeln publicerades i tidskriften Endocrinology med titeln “Organizing action of prenatally administered testosterone propionate on the tissues mediating mating behavior in the female guinea pig.”
Målsättningen med studien var att studera hur exponering för testosteronpropionat (en syntetisk variant av testosteron) under större delen av fosterutvecklingen påverkade hamstrarnas parningsbeteenden i vuxen ålder. Studiens första delexperiment inkluderade fyra grupper av marsvin:
14 honor som inte hade exponerats för testosteron
14 honor som hade exponerats för lägre doser av testosteron och som var “icke-modifierade”, vilket innebar att deras yttre könsorgan var kvinnliga.
9 hermafroditer som hade blivit exponerade för högre doser av testosteron och som av det skälet vid födseln hade utvecklat yttre könsorgan som inte kunde särskiljas från deras manliga syskon eller obehandlade hanar.
8 kastrerade hanar som inte hade blivit exponerade för testosteron
Studien fokuserade inledningsvis på lordosreflexen hos de könsmogna honorna i materialet. Lordosreflexen definieras som den bågformade krökning av ryggraden som honan uppvisar under parning, vilket underlättar hanens montering och befruktning. Honorna som fick högre doser av testosteron hade i genomsnitt kortare perioder av lordos, vilket tyder på en potentiell effekt av testosteron på parningsberedskapen.
Partnermontering, där en individ bestiger en annan, observerades inte hos honor som fick lägre doser av testosteron eller hos kontrollhonorna. Däremot visade hermafroditer som fick högre doser av testosteron och kastrerade hanar detta beteende.
I andra delexperiment kunde Phoenix och hans kollegor därtill visa att postnatal (efter födsel) exponering för samma mängder av testosteron inte påverkade de studerade utfallen. Detta stod i kontrast till prenatal exponering till testosteron, som visade sig ha en permanent effekt på parningsbeteenden. Forskarna drog därför slutsatsen att exponering till testosteron under fosterutvecklingen hade en permanent eller “organiserande effekt” på marsvinens nervceller, vilket kunde förklara de observerade beteendeskillnaderna.2
Det bör dock noteras att mer modern forskning belyser en mer komplex bild av parningsbeteendens orsaker. Hormoner utgör visserligen en del av förklaringen, men de verkar i kontinuerlig interaktion med individens genetiska arv och i viss mån även dess omgivande miljön.
Från marsvin till människor
Mätningar av mänskligt fostervatten visar en tydlig tendens hos manliga foster att ha betydligt högre testosteronnivåer jämfört med kvinnliga foster (Sarkar et al., 2007). Denna observation har väckt frågor om hur testosteronnivåer påverkar fosterutvecklingen och hur mekanismerna kan skilja sig åt mellan könen.
Djurstudier på gnagare har därtill belyst en mekanism där testosteron från manliga foster kan överföras till intilliggande kvinnliga foster genom diffusion i fostervattnet (Ryan & Vandenbergh, 2002). Denna mekanism har i sådana studier visat sig ha effekter på den kvinnliga fosterutvecklingen och medför i ett längre perspektiv även permanenta genomsnittliga neurologiska och beteendemässiga effekter.
Somliga forskare har föreslagit att denna mekanism även kan vara relevant för mänskliga tvillingar. Mer specifikt har de postulerat att kvinnliga tvåäggstvillingar exponeras för högre testosteronnivåer från sina tvillingbröders foster, jämfört med om de haft en tvillingsyster (Miller, 1994). Denna förhöjda exponering till testosteron som uppstår till följd av att ha en tvillingbroder skulle därför kunna ha relativt betydande effekter på den kvinnliga tvillingens beteenden.
För ett antal år sedan blev Aline Bütikofer, professor i nationalekonomi vid Norges handelshögskola, och hennes kollegor intresserade av att undersöka om kvinnliga tvillingar med tvillingbröder hade sämre socioekonomiska utfall i vuxen ålder jämfört med kvinnliga tvillingar som hade tvillingsystrar. Resultaten av studien presenterades i artikeln “Evidence that prenatal testosterone transfer from male twins reduces the fertility and socioeconomic success of their female co-twins" som publicerades i tidskriften Proceedings of the National Academy of Sciences (2019).
Bütikofer och hennes kollegor hade använt sig av de norska befolkningsregistren där de inledningsvis undersökte ett större material som inkluderade samtliga norrmän födda mellan 1967 och 1978, vilka uppgick till strax under 729 000 individer. Bland dessa identifierade forskarna cirka 13 000 tvillingar. Analyserna genomfördes på den senare gruppen.
Kvinnliga tvillingar med tvillingbröder uppvisade 15 procent lägre sannolikhet att fullfölja gymnasiestudier och 4 procent lägre sannolikhet att fullfölja universitetsstudier jämfört med kvinnliga tvillingar med tvillingsystrar. Den förra gruppen hade därtill cirka 9 procent lägre livstidsinkomster. Det fanns inga motsvarande negativa effekter för manliga tvillingar oavsett vilket kön deras tvillingsyskon hade.
Resultaten av studien kunde emellertid inte med enkelhet hänföras till hypotesen om överföring av testosteron. De skulle lika gärna kunna ha förklarats av postnatala miljöfaktorer som är relaterade till att växa upp med en tvillingbror. För att belysa denna fråga analyserade forskarna data från kvinnliga tvillingar vars tvillingbröder inte hade överlevt sin första födelsedag. Om postnatala miljöeffekter var den primära faktorn, borde skillnaderna i utfallen vara mindre framträdande i denna grupp då de kvinnliga tvillingarna inte hade växt upp med sina tvillingbröder.
Till skillnad från den inledande studien visade resultaten nu inga meningsfulla skillnader i de studerade socioekonomiska utfallen mellan kvinnliga tvillingar vars tvillingbröder hade gått bort tidigt i livet och de som växte upp med sina tvillingbröder. Fyndet gav således stöd till hypotesen att de observerade skillnaderna hos kvinnliga tvillingar med manliga tvillingbröder faktiskt kunde tillskrivas förhöjd prenatal exponering till testosteron.
En relevant invändning mot studien är att den traumatiska upplevelsen av att förlora ett barn kan ha haft en negativ inverkan på föräldraskapet, vilket i sin tur kan förklara de observerade resultaten. För att bemöta denna invändning valde forskarna att specifikt jämföra kvinnliga tvillingar som hade förlorat sina bröder tidigt i livet med kvinnliga tvillingar som hade förlorat sina tvillingsystrar under motsvarande perioder. Denna strategi säkerställde att alla inkluderade familjer hade genomgått liknande traumatiska erfarenheter. Trots detta kvarstod skillnaderna i socioekonomiska utfall i vuxen ålder, med sämre resultat för de som hade förlorat sina bröder jämfört med de som hade förlorat sina systrar. Detta fynd stärkte återigen hypotesen att de observerade skillnaderna kan tillskrivas en förhöjd prenatal exponering för testosteron hos de kvinnliga tvillingarna som förlorade sina bröder.
Ett metodfel skulle kunna förklara resultaten
Vi har under seriens gång bekantat oss med Karri Silventoinen, professor i sociologisk demografi vid Helsingfors universitet, som har genomfört de största tvillingstudierna på utbildningsnivå. I en relativt ny studie undersökte han tillsammans med sina kollegor hur utbildningsnivå skilde sig mellan sam- och olikkönade tvåäggstvillingar. Resultaten presenterades i artikeln “Educational attainment of same-sex and opposite-sex dizygotic twins: An individual-level pooled study of 19 twin cohorts” som publicerades i tidskriften Hormones and Behavior (2021).
Den aktuella studiens datamaterial bestod av cirka 88 300 tvåäggstvillingar som hade hämtats från 19 olika tvillingstudier genomförda i 11 länder med en tidsmässig spännvidd på över 100 år. Den var med andra ord nästan sju gånger större än Bütikofer och kollegors studie som i sig byggde på ett tämligen stort datamaterial.
Silventoinens forskargrupp analyserade den genomsnittliga skillnaden i antal utbildningsår hos kvinnliga tvillingar, beroende på om de hade en tvillingsyster eller en tvillingbroder. Resultaten visade emellertid en försumbar skillnad, som inte var statistiskt signifikant. Detta indikerade att forskarna inte kunde utesluta att någon eventuell skillnad mellan de två grupperna kunde förklaras av slumpmässiga faktorer.
Hur ska vi förstå detta i relation till de tydliga resultaten som presenterades av Bütikofer och hennes kollegors studie? Silventoinen och hans medförfattare argumenterade för att fynden av den tidigare studien skulle kunna förklaras av en viktig metodologisk begränsning.
De nationella registren i de nordiska länderna registrerar nämligen inte tvillingars zygositet (huruvida de är enäggs- eller tvåäggstvillingar.) Bütikofer och hennes kollegor var därför tvungna att inkludera kvinnliga enäggstvillingar i sina analyser då dessa inte kunde särskiljas från de kvinnliga tvåäggstvillingarna. Det har sedan tidigare varit känt att enäggstvillingar i genomsnitt har högre utbildningsnivå än tvåäggstvillingar, vilket tros förklaras av att mödrar till tvåäggstvillingar i genomsnitt tenderar att vara äldre och att familjestrukturerna mellan grupperna av det skälet varierar.
Detta innebär att inkluderingen av enäggstvillingar i analyserna kommer att leda till att samkönade kvinnliga tvillingpar består av en kombination av enäggs- och tvåäggstvillingar, medan de olikkönade tvillingparen per definition enbart består av tvåäggstvillingar. Med andra ord kan de observerade skillnaderna i utbildningsnivå i Bütikofer och kollegors studie således kunna förklaras av skillnader i zygositet, snarare än förhöjd exponering till testosteron. Silventoinen et al. (2021):
A factor which may explain these differences as compared to our results is that in these previous studies [monozygotic, MZ] twins were pooled with [same-sex dizygotic twins, SSDZ], and MZ twins have slightly higher educational attainment than DZ twins (Silventoinen et al., 2017). The reason for this zygosity difference is unknown, but could be associated with the higher maternal age of DZ twins. This can affect the education of offspring because of the number of older siblings, a family structure known to be associated with lower educational attainment in younger siblings (Black et al., 2005; Brooth and Kee, 2009). Thus, the mixture of SSDZ and MZ pairs in previous studies may explain why differences have also been found between SS and [opposite-sex, OS] pairs in females.
Molekylärgenetisk triangulering
En mer grundläggande frågeställning är huruvida testosteron i sig orsakar skillnader i socioekonomiska utfall. Sean Harrison, forskare i genetisk epidemiologi som är affilierad med University of Bristol, och hans kollegor undersökte nyligen frågan med molekylärgenetiska data från fler än 306 000 deltagare i det brittiska biobanksmaterialet UK Biobank. Resultaten presenterades i artikeln “Testosterone and socioeconomic position: Mendelian randomization in 306,248 men and women in UK Biobank” som publicerades i tidskriften Science Advances (2021).
Forskarna använde sig av en genetiskt informativ forskningsdesign som kallas för mendelsk randomisering, vilket jag har beskrivit i ett tidigare inlägg. I korta ordalag kan man säga att forskarna har skapat ett index som mäter deltagarnas genetiska anlag för testosteronproduktion3 och testat i vilken utsträckning sambandet mellan testosteron och mätningar av socioekonomiska utfall kan förklaras av det genetiska indexet. För att analyserna ska vara giltiga krävs att det genetiska indexet är (1) starkt associerat med individernas faktiska testosteronnivå, (2) inte korrelerad med förväxlingsfaktorer som förklarar såväl deltagarnas testosteronnivåer som deras socioekonomiska utfall, och att (3) dess associationer med de socioekonomiska utfallen enbart går via de uppmätta testosteronnivåerna och inte andra mekanismer.
Om dessa starka antaganden håller innebär det att forskarna kan undersöka huruvida sambanden mellan testosteron och socioekonomiska utfall kan utgöras av orsakssamband. Detta kan göras då designen eliminerar riskerna för omvänd kausalitet, då generna skapas i samband med befruktningen och inte senare i livet, samt att sambanden inte kan förklaras av förväxlingsfaktorer.
Man bör dock ha i åtanke det inte helt går att testa för dessa antaganden och av det skälet är det alltid vanskligt att belägga eventuella orsakssamband. Mendelsk randomisering är bara en av flera metoder som man kan använda för att testa för sambandens styrka med olika typer av antaganden (metodtriangulering).
Studien visade genomgående att testosteron inte var associerad med något av de socioekonomiska utfallen, vare sig bland män eller kvinnor, efter att rigorösa justeringar för förväxlingsfaktorer med mendelsk randomisering hade genomförts. Man kan således dra slutsatsen att den aktuella studien replikerade nollresultatet som rapporterades av Silventoinen med flera fast med andra typer av modellantaganden.
Sammanfattningsvis finns det per idag inte mycket som talar för att skillnader i testosteronexponering utgör en betydelsefull förklaring till varför kvinnor och män skiljer sig åt i sin utbildningsnivå. De olika studierna påvisar vikten att vi måste vara försiktiga med att generalisera djurstudier till människor och att även till synes välgjorda studier kan potentiellt resultera i felaktiga slutsatser om viktiga modellantaganden inte håller eller om det finns andra betydande begränsningar av datamaterialen.
Nästa del i serien
Vi har hittills i serien enbart fokuserat på individers högsta uppnådda utbildningsnivå. I den efterföljande delen kommer vi att skifta perspektiv och rikta fokus mot hur vårt genetiska arv och de miljöfaktorer som vi blir exponerade för förklarar våra tidiga skolprestationer och de val som vi gör under vår utbildningskarriär.
Omslagsbilden är AI-genererad.
Dantchakoff, V. (1938). Rôle des hormones dans la manifestation des instincts sexuels. Comptes rendus de l’Académie des Sciences, 206, 945–947.
Författarna till studien var dock inte helt ense om hur resultatens tolkning (Gerall, 2009.)
Det genetiska indexet baseras på vanligt förekommande genvarianter (enbaspolymorfier) som enbart fångar upp en begränsad andel av all relevant genetisk variation som förklarar skillnader i testosteronproduktion.