Psykiatriska tillstånd kommer sällan ensamma (del 6)

Varför överlappar psykiatriska tillstånd med varandra? Sedan 1980-talet har beteendegenetiker funnit att det främst handlar om "generalistgener och specialistmiljöer". Låt mig förklara.

---

Varför överlappar psykiatriska tillstånd?

I den här serien har vi bland annat lärt oss att psykiatriska tillstånd är starkt korrelerade med varandra (del 2) och att överlappen kan förklaras av en generell faktor för psykopatologi som kallas för p-faktorn (del 5). Vi har emellertid ännu inte fördjupat oss i varför psykiatriska tillstånd överlappar med varandra.

Beteendegenetiker har i flera decennier genomfört tvillingstudier för att undersöka i vilken utsträckning individuella riskskillnader i ett utveckla psykiatriska tillstånd kan tillskrivas ärftliga- respektive miljöfaktorer. I mitt brev om adhd och dess orsaker sammanfattades den klassiska tvillingmodellen på följande vis:

Hur kan vi då separera effekterna av arvet respektive miljön? Både enäggs- och tvåäggstvillingar delar sina uppväxtmiljöer men de skiljer sig i hur pass lika de är genetiskt. Medan enäggstvillingar (praktiskt taget) delar alla sina genvarianter delar tvåäggstvillingar i genomsnitt hälften av sina genvarianter. Om enäggstvillingar visar sig vara mer lika varandra vid mätningar adhd-symptom än tvåäggstvillingar är det därför rimligt att tillskriva den ökade likheten ärftliga faktorer då det är dessa faktorer som skiljer tvillingtyperna åt.

Modellen separerar därtill upp miljöinfluenser i två huvudsakliga kategorier. De “delade miljöfaktorerna” avser samtliga miljöfaktorer som delas inom familjer och som gör tvillingarna mer lika varandra i förhållande till utfallet av intresse. Hur kan tvillingmodellen skatta detta? Enkelt uttryckt mäter man detta med likheterna som kvarstår mellan enäggstvillingar efter att de ärftliga bidragen har tagits bort. De “unika miljöfaktorerna” avser å andra sidan icke-delade (individ-specifika) miljöfaktorer som förklarar varför tvillingarna skiljer sig ifrån varandra i förhållande till utfallet av intresse. Inom dessa “unika miljöfaktorer” ingår även slumpfaktorer och mätfel.

Samtliga psykiatriska tillstånd har en ärftlig komponent, men ärftlighetsgraderna varierar mellan specifika tillstånd. Depression och ångest är exempelvis måttligt ärftliga då de individuella riskskillnaderna att utveckla tillstånden förklaras till cirka 30-40 procent av genetiska faktorer. Psykossjukdomar, såsom bipolär typ-1 och schizofreni, har en högre ärftlighetsgrad på cirka 60-80 procent. Neuropsykiatriska funktionsnedsättningar, såsom adhd och autismspektrumtillstånd, hör till de psykiska tillstånd med de högsta ärftlighetsgraderna, vilka sällan understiger 75 procent.

Dessa fynd härstammar från studier där forskare har undersökt de psykiatriska tillstånden var för sig. Sedan mitten av 1980-talet har forskare inom fältet även studerat de relativa bidragen av arv och miljö för överlappen mellan psykiatriska tillstånd och symtom.

I de senare studierna kan man kortfattat säga att forskarna undersöker sambanden mellan två eller fler tillstånd bland enäggs- respektive tvåäggstvillingar. Om sambanden är starkare bland enäggstvillingar än tvåäggstvillingar tyder det på att ärftliga faktorer bidrar till att förklara sambanden. Detta beror som sagt på att enäggstvillingar delar nästintill samtliga av sina genvarianter medan tvåäggstvillingarna delar i genomsnitt hälften av sina genvarianter samtidigt som båda tvillingtyperna i princip alltid delar sin uppväxtmiljö.

De första studierna som genomfördes med dessa angreppssätt inom psykiatrisk forskning fokuserade på frågan om varför personer med depression påfallande ofta även utvecklade ångest och vice versa.

Redan 1984 publicerades artikeln “Genetic covariation between neuroticism and the symptoms of anxiety and depression” av ett australiensiskt forskarlag beståendes av Rosemary Jardine, Nick Martin och Alexander Scott Henderson i tidskriften Genetic Epidemiology. Studien blev väldigt inflytelserik då den kombinerade komplexa tvillingmodeller i ett större urval som omfattade cirka 3800 tvillingpar. Som framgår av titeln var forskarna intresserade av att undersöka hur personlighetsdraget neuroticism¹ överlappade med depressiva och ångestrelaterade symtom bland vuxna tvillingar. Deltagarna var i genomsnitt cirka 35 år gamla.

Inledningsvis fann forskarna att deras mått för neuroticism, depression och ångest var måttligt till starkt korrelerade med varandra bland både män och kvinnor. I nästa steg undersöktes hur pass mycket av variationen i de tre utfallen kunde förklaras av ärftliga faktorer och individ-specifika miljöfaktorer. Både faktorer som var gemensamma för alla tre utfallen och faktorer som var unika för varje utfall undersöktes:

Ärftliga faktorer förklarade mellan 30 och 50 procent av de individuella skillnaderna i neuroticism, depression och ångest. En tydlig majoritet av de ärftliga influenserna var delade mellan de tre utfallen, medan de individ-specifika miljöinfluenserna delades i tydlig lägre utsträckning. De genetiska korrelationerna var i genomsnitt var cirka 70 procent starkare än motsvarande korrelationer för individ-specifika miljöfaktorer. Detta innebär att individuell variation i neuroticism, depression och ångest i huvudsak förklarades av samma typer av ärftliga faktorer men olika typer av individ-specifika miljöfaktorer.

Generalistgener och specialistmiljöer

Under det efterkommande åren publicerades ett flertal studier som bekräftade fynden som hade presenterats i Jardine och medarbetares artikel. I en systematisk översiktsartikel av 12 tvillingstudier och 23 familjestudier drog författarna slutsatsen att överlappen mellan neuroticism, depression och ångest primärt förklarades av delade ärftliga influenser (Middeltorp, 2006, s. 620):

In general, there is substantial overlap among the genetic factors. Shared unique environmental factors explain a smaller part of the co-morbidity. Common environment tends not to explain variance in anxiety, depression or neuroticism and cannot contribute to co-morbidity between these traits.

Thalia Eley, professor i beteendegenetik vid Kings College London, spekulerade tidigt att ärftliga faktorer för psykiatriska tillstånd och relaterade beteenden i hög utsträckning är delade. I sin artikel "General Genes: A New Theme in Developmental Psychopathology" som publicerades i tidskriften Current Directions in Psychological Science (1997), utvecklade hon sina tankar framförallt i ljuset av de studier som hade genomförts på överlappen mellan depression och ångest.

Hon beskrev exempelvis att ärftliga influenser potentiellt kunde förklara individuella skillnader i känslomässiga reaktioner till stressfyllda livshändelser men att det var den specifika miljömässiga stressfaktorn som avgjorde vilka typer av symtom som individen sedermera utvecklade (Eley, 1997, s. 91):

Perhaps genetic factors might be acting as general influences, with environmental factors resulting in the specific manifestation of symptoms. For example, a certain gene could predispose an individual to have an emotional reaction to a stressful life event, but whether this reaction results in symptoms of depression or anxiety might depend on the nature of the environmental stressor involved.

Mot slutet av 1990-talet genomfördes ett antal tvillingstudier som bekräftade Eleys hypotes om att ärftliga faktorer delvis delas mellan olika typer av beteenderelaterade utfall. Eley hänvisade i sin artikel till preliminära resultat från två studier som publicerades under de efterföljande åren. Studierna visade att ärftliga faktorer förklarade en betydande del av sambanden mellan dels depression och antisociala beteenden (O’Connor et al., 1998), dels aggressiva och icke-aggressiva antisociala beteenden (Eley et al., 1999).

Internaliserande och externaliserande anpassningsproblem

Victoria Cosgrove, forskarassistent i barn- och ungdomspsykiatri vid Stanforduniversitetet, och hennes kollegor byggde vidare på den ovannämnda studien om depression och antisocialt beteende och studerade hur arv och miljö förklarade överlappen mellan ett större antal internaliserande och externaliserande anpassningsproblem. Deras artikel “Structure and Etiology of Co-occurring Internalizing and Externalizing Disorders in Adolescents” publicerades 2011 i Journal of Abnormal Child Psychology (numera Research on Child and Adolescent Psychopathology.)

Studiens urval bestod av strax under 1200 amerikanska tvillingpar som växte upp i delstaten Colorado. För att öka generaliserbarheten av resultaten inkluderades även cirka 430 syskon till tvillingarna, maximalt ett per familj. Syskonen valdes ut utifrån att de var närmast tvillingarna i ålder.

Anpassningsproblemen mättes som två latenta variabler² med följande indikatorer:

• Internaliserande anpassningsproblem

  • Svår depression

  • Separationsångest

  • Generellt ångestsyndrom

• Externaliserande anpassningsproblem

  • Adhd

  • Uppförandestörning

  • Trotssyndrom

Inledningsvis fann forskarna att ärftliga faktorer förklarade mellan 40 och 45 procent av de individuella skillnaderna, eller variationen, i både internaliserande och externaliserande anpassningsproblem. Miljöfaktorer som inte delades mellan syskonen förklarade övriga skillnader.

Forskarna undersökte sedermera korrelationen mellan internaliserande och externaliserande anpassningsproblem och fann att den var tämligen stark (r=0,72). Detta innebär att personer som hade många internaliserande anpassningsproblem även tenderade att ha många externaliserande anpassningsproblem. Korrelationen förklarades till 62 procent av överlappande ärftliga faktorer och till 38 procent av miljöfaktorer som inte delades mellan syskonen.

Ingen p-faktor?

Forskarna fann inte stöd för att en generell p-faktor förklarade sambanden mellan de sex indikatorerna bättre än två specifika faktorer för internaliserande och externaliserande anpassningsproblem. Det finns många skäl till detta.

Ett av skälen är att studien inkluderade ett relativt snävt urval av indikatorer. Exempelvis fanns det inga indikatorer för rädslor och fobier eller substansbruksyndrom. Ett annat skäl är att de använde ett mätinstrument som inte har visat sig vara särskilt reliabelt (tillförlitligt). Detta resulterar i större mätfel, vilket i sin tur leder till att korrelationerna mellan indikatorerna underskattas.

Det huvudsakliga problemet var emellertid att forskarna lät de sex indikatorerna ladda på p-faktorn istället för de två latenta variablerna för internaliserande och externaliserande problem. Spelar det någon roll när informationen ändå kommer från de sex indikatorerna?

Som jag nämnde ovan har det visat sig att de mätta indikatorerna är förenade med en hel del mätfel. Genom att gruppera problemen i två latenta variabler kommer modellen att ta hänsyn till mätfelen och på så vis skatta mer rimliga korrelationer. Detta kan vi med enkelhet se när vi jämför korrelationen mellan internaliserande och externaliserande anpassningsproblem som latenta variabler (r=0,72) med korrelationerna mellan de sex indikatorerna (i genomsnitt 0,31).

Hur mycket av de relativa bidragen av arv och miljö är tillståndsspecifika?

Samma år publicerade Benjamin Lahey, professor i psykologi och epidemiologi vid University of Chicago, och hans kollegor en liknande studie i Archives of General Psychiatry (numera JAMA Psychiatry) med titeln “Higher-Order Genetic and Environmental Structure of Prevalent Forms of Child and Adolescent Psychopathology“. Till skillnad mot Cosgrove med fleras studie tillämpade den aktuella studien en mer komplex modell som både tog hänsyn till generella och specifika bidrag av anpassningsproblemen.

Studiens urval bestod av cirka 1600 tvillingpar i åldrarna 9 till 17 år som var födda i den amerikanska delstaten Tennessee och bodde i en av dess storstäder runt millenieskiftet. Datainsamlingen skedde genom hembesök där tvillingarna och deras vårdnadshavare blev intervjuade med CAPS-instrumentet. Detta möjliggjorde för forskarna att studera ett betydligt större antal anpassningsproblem än Cosgrove et al. (2011):

• Externaliserande anpassningsproblem

  • Uppförandestörning

  • Trotssyndrom

  • Hyperaktivitet/impulsivitet

  • Koncentrationssvårigheter

• Internaliserande anpassningsproblem

  • Svår depression

  • Generellt ångestsyndrom

  • Separationsångest

  • Social fobi

  • Tvångssyndrom

  • Specifik fobi

  • Agorafobi

Inledningsvis undersökte Lahey och hans kollegor hur den ärftliga variationen i tillstånden förklarades av tre faktorer som var gemensamma för antingen samtliga tillstånd, externaliserande tillstånd, eller internaliserande tillstånd. Den kvarvarande ärftliga variationen betraktades som specifik för varje tillstånd.

Den generella faktorn, eller p-faktorn, förklarade mellan 18 procent av den ärftliga variationen i agorafobi till 98 procent av motsvarande variation i generaliserat ångestsyndrom. Om vi istället beaktar p-faktorn och de specifika faktorerna för internaliserande och externaliserande tillstånd förklarade dessa mellan 44 procent av de ärftliga bidragen i uppförandestörningar till 100 procent av motsvarande bidrag i generaliserat ångestsyndrom. I genomsnitt kunde de ärftliga bidragen förklaras till 77 procent av de tre faktorerna. Resultaten ger således ett starkt stöd till hypotesen om att det finns "generalistgener" för psykiatriska tillstånd.

Forskarna studerade sedan hur de icke-delade miljöfaktorerna varierade. De fann att de bidrag som var unika för varje tillstånd, med några få undantag, var större än bidragen som delades mellan flera tillstånd:

Är dessa siffror rimliga då?

Man bör ha i åtanke att siffrorna avser skattningar ifrån en väldigt komplex modell med ett förhållandevis litet datamaterial. Forskarna presenterar inte mått på precisionen av skattningarna, vilket lär vara låg mot bakgrund av urvalsstorleken och de mätfel som är behäftade med själv- och föräldraskattningar av psykiatriska tillstånd.

Vi kan emellertid vara säkra på att de ärftliga bidragen till psykiatriska tillstånd till stor del består av “generalistgener” som förklarar överlappen mellan två eller flera tillstånd. Vi kan också vara säkra på att de individ-specifika miljöfaktorerna i mindre utsträckning delas mellan olika tillstånd och på så vis utgör “specialistmiljöer”. Vi kan emellertid inte säga något säkert om de exakta effektstorlekarna, eftersom det kräver mer data.

Svenska studier på området

Min kollega Erik Pettersson, docent i psykiatrisk epidemiologi vid Karolinska Institutet, är en världsledande expert på p-faktorn. I en serie intressanta studier har han kombinerat beteendegenetiska metoder med storskaliga svenska data för att förstå hur och varför psykiatriska tillstånd överlappar med varandra.

Redan 2013 publicerade Pettersson artikeln ”Different neurodevelopmental symptoms have a common genetic etiology” tillsammans med sina kollegor i Journal of Child Psychology and Psychiatry där de undersökte hur arv och miljö förklarade överlappen mellan symtom för neuropsykiatriska funktionsnedsättningar.

I den aktuella studien använde de data från den svenska tvillingstudien CATSS och kunde på så vis analysera strax under 6600 tvillingpar. Tvillingarnas föräldrar fick skatta sina barns symtom med mätinstrumentet A-TAC (Autism – Tics, AD/HD, and other Comorbidities inventory) när tvillingarna var antingen 9 eller 12 år gamla.

Forskarna valde ut 53 symtom som de ansåg vara centrala för att förstå neuropsykiatriska tillstånd och kategoriserade symtomen i följande elva grupper:

En generell ärftlig faktor förklarade 31 procent av de individuella skillnaderna i samtliga symtom som studerades. Tre ytterligare ärftliga faktorer förklarade 15 procent av variationen och var kopplade till impulsivitet, inlärningssvårigheter, tics och autism. Dessa faktorer visade att ärftliga bidrag till neuropsykiatriska symtom är starkt överlappande. Med andra ord innebär detta att samma ärftliga faktorer som ökar ett symtom i genomsnitt ökar även andra symtom:

Forskarna fann att icke-delade miljöfaktorer ofta påverkade specifika symtom. Det fanns dock tre undantag: (1) autism, (2) hyperaktivitet/impulsivitet och (3) koncentrations- och inlärningssvårigheter. Dessa symtom hade vissa gemensamma icke-delade, eller individ-specifika, miljöfaktorer, som tillsammans stod för 17 procent av variationen. De icke-delade miljöfaktorerna för de specifika symtomen stod emellertid för 36 procent av variationen.

Studien gav således ett väldigt starkt stöd för att hypotesen om “generalistgener och specialistmiljöer” stämde för neuropsykiatriska funktionsnedsättningar i Sverige.

En nationell syskonstudie

Tre år senare publicerade Pettersson och hans kollegor artikeln “Common psychiatric disorders share the same genetic origin: a multivariate sibling study of the Swedish population” i Molecular Psychiatry. Den här gången hade forskarlaget riktat sina blickar mot de nationella befolkningsregistren i Sverige.

Studien inkluderade nämligen samtliga personer som var födda i Sverige efter 1931 och hade minst ett syskon. Totalt ingick cirka 1,5 miljoner helsyskonpar, 130 000 maternella halvsyskonpar och 141 000 paternella halvsyskonpar. Forskarna valde att inte inkludera tvillingar då det bedömdes sakna statistisk styrka för att genomföra analyserna inom sådana familjer då de är få till antalet i förhållande till de ovanliga utfall som studerades.

Biologiska helsyskon delar i likhet med tvåäggstvillingar i genomsnitt hälften av sina genvarianter medan både maternella och paternella halvsyskon i genomsnitt delar 25 procent av sina genvarianter. Familjebaserade studier brukar anta att biologiska helsyskon och maternella halvsyskon delar sin uppväxtmiljö, medan paternella halvsyskon inte gör det. Dessa antaganden har byggt på äldre data där barn till separerade föräldrar i hög utsträckning tenderade att vara folkbokförda hos sina mödrar.

Folkbokföringsuppgifter kan ändock vara missvisande om barn bor i flera hushåll då de endast kan ha en och samma folkbokföringsadress. Dessutom är sådana uppgifter inte tillräckliga för att avgöra hur mycket tid barnen spenderar i de olika hushållen. Det finns därtill en betydande generationsskillnad, eftersom andelen barn som bor växelvis har ökat från 1 procent under 1980-talets mitt till cirka 30 procent enligt större enkätstudier (SOU, 2011, s. 110):

Mot bakgrund av detta genomförde Pettersson och hans kollegor ett antal kompletterande analyser för att undersöka om deras antaganden om den delade miljön mellan halvsyskonen påverkade deras huvudsakliga fynd. Bland annat körde de om sina modeller efter att de paternella halvsyskonen hade exkluderats. Samtliga kompletterande analyser var i linje med de presenterade resultaten.

Detta beror på att allvarliga psykiatriska tillstånd ofta orsakas av en kombination av ärftliga faktorer och icke-delade miljöfaktorer, och i väldigt liten utsträckning av delade miljöfaktorer. Det hade varit mer problematiskt om forskarna hade studerat utfall som i högre utsträckning påverkas av delade miljöfaktorer, exempelvis utbidningsnivå.

Totalt undersökte forskarna åtta psykiatriska tillstånd och lagföringar för våldsbrottslighet. De psykiatriska tillstånden inkluderade schizofreni, schizoaffektivt syndrom, bipolär sjukdom, svår depression, ångestsyndrom, adhd, alkohol- och andra substansbrukssyndrom.

Förekomsten av utfallen var av förklarliga skäl vanligare bland halvsyskonen än helsyskonen. Forskarna lät därför utfallen variera mellan grupperna i de statistiska modellerna.

En faktoranalys av datamaterialet visade att det fanns tre ärftliga faktorer. Den första var en generell ärftlig faktor, eller ärftlig p-faktor, som förklarade överlappen mellan samtliga utfall. Den andra var en specifik ärftlig faktor för psykotiska tillstånd, och den tredje var en specifik ärftlig faktor för icke-psykotiska tillstånd, med undantag för svår depression. Analysen visade också att det fanns en icke-delad miljöfaktor som påverkade tillstånd med betydande stämningslägesförskjutningar, såsom bipolär sjukdom, svår depression, ångest och adhd.³

Den ärftliga p-faktorn förklarade mellan 10 procent av variationen i adhd och 36 procent av variationen i icke-alkoholrelaterad substansbruksyndrom. Med undantag för svår depression förklarade de ärftliga faktorerna över hälften av de individuella skillnaderna i utfallen. Studien fann också betydande tillståndsspecifika ärftliga risker för adhd och våldsbrottslighet men i allmänhet var de ärftliga bidragen delade mellan flera utfall. De individ-specifika miljöfaktorerna var huvudsakligen specifika för utfallen.

Den aktuella studien gav således ett starkt stöd för hypotesen om “generalistgener” men enbart ett partiellt stöd för den om “specialistmiljöer” då individ-specifika miljöfaktorer för bipolär sjukdom, svår depression och adhd i hög utsträckning delades.

Det bör noteras att studier som inkluderar äldre födelsekohorter bör tolkas med försiktighet. Såväl patientregistret som lagföringsregistret etablerades 1973 och data från den specialistpsykiatriska öppenvården tillgängliggjordes först 2001. Av det skälet kommer måtten för de som var födda tidigare än 1970-talet att ha en viss bias då de i varierande grader saknar relevanta data för sina tidiga levnadsår.

För tillstånd som adhd går det sällan att få rimliga resultat för de som föddes innan slutet av 1980-talet med anledning av hur tillståndet har diagnosticerats över tid. Detta blir tydligt i den aktuella studien där förekomsten av adhd var långt under en procent.

I ett tidigare brev om sambanden mellan adhd och sömnstörningar skrev jag:

För att kunna ingå i adhd-gruppen måste de äldre deltagarna få sina diagnoser senare i livet, trots att adhd i regel diagnosticeras i tidig ålder. Det är därför det är möjligt att en betydande andel av äldre deltagare med adhd felaktigt har blivit kategoriserade som personer utan adhd. […]

De äldre deltagarna är gissningsvis inte representativa för hela gruppen med adhd. Vi vet från tidigare forskning att personer som får sin diagnos av adhd senare i livet skiljer sig ifrån de som får samma diagnos som barn. I det förra fallet tycks tillståndet vara mer överlappande med affektiva tillstånd (exempelvis depression och bipolär sjukdom) medan det i det senare fallet istället tycks överlappa mer med andra former av neuropsykiatriska funktionsnedsättningar (exempelvis autismspektrumtillstånd och uppförandestörningar).

Mot bakgrund av detta är det intressant att se de starka ärftliga och miljömässiga sambanden mellan adhd och affektiva tillstånd i den aktuella studien. Det är dock möjligt att resultaten skulle ha sett annorlunda ut om studien hade genomförts bland yngre deltagare och om forskarna hade inkluderat ett större antal neuropsykiatriska funktionsnedsättningar.

Samma gener och miljöer över tid?

Andrea Allegrini, en mycket lovande postdoktoral forskare inom beteendegenetik vid University College London, publicerade tillsammans med sina kollegor artikeln “The p factor: genetic analyses support a general dimension of psychopathology in childhood and adolescence” i Journal of Child Psychology and Psychiatry (2020).

Studiens urval bestod av ett nationellt representativt material som omfattade cirka 7000 tvillingpar födda i England och Wales. Forskarna var intresserade av att avgöra till vilken grad de faktorer som påverkar p-faktorn, såsom ärftlighet och miljö, varierade mellan barndomen och tonåren. För att svara på frågan mätte de indikatorer för p-faktorn hos deltagarna vid fyra upprepade tillfällen, från 7 till 16 års ålder. I artikeln presenterades resultaten av analyserna som byggde på föräldraskattade mått av indikatorerna men likvärdiga resultat återfanns även när de undersökte själv- och lärarskattningar.

Vilka indikatorer som mättes varierade mellan mätningarna men de fokuserade på följande faktorer:

• Depressiva symtom och emotionella anpasssningsproblem

• Problem med kamrater

• Symtom för autism

• Hyperaktivitet

• Antisociala beteenden, uppförandestörningar och aggression

• Psykopatiska drag

Forskarna fann att ärftligheten varierade mellan cirka 45 och 60 procent över tid. De ärftliga bidragen var långt ifrån konstanta under uppföljningsperioden. Redan vid den andra mätningen, när deltagarna var 9 år gamla, kunde forskarna observera att ungefär hälften ärftligheten för p-faktorn var kopplad till samma ärftliga faktorer som förklarade p-faktorn vid 7 års ålder. Vid 16 års ålder var endast en fjärdedel av ärftligheten för p-faktorn kopplad till samma ärftliga faktorer som förklarade p-faktorn vid 7 års ålder.

I motsats till tidigare studier visade den aktuella studien att delade miljöfaktorer också bidrog till individuella skillnader i p-faktorn över tid. Ungefär 20 till 40 procent av variationen i p-faktorn kunde förklaras av sådana influenser som över tid var relativt konstanta. Det är dock viktigt att notera att detta resultat delvis beror på att forskarna använde föräldraskattningar. När de använde lärarskattningar förklarade delade miljöfaktorer maximalt fem procent av variationen.

De icke-delade miljöfaktorerna förklarade de återstående 12 till 22 procenten av variationen. Till skillnad mot de delade miljöfaktorerna var de icke-delade miljöfaktorerna väldigt dynamiska och förklarades i väldigt liten utsträckning av deltagarnas tidigare individspecifika miljöexponeringar.

Den andra delstudien: Genetiska riskindex

Enligt beteendegenetikens fjärde lag förklaras mänskliga beteenden av en omfattande uppsättning genvarianter, där var och en har små effekter, men med en betydande inverkan tillsammans. Då de enskilda genvarianternas effekter är relativt små, krävs omfattande mängder data för att de ska kunna identifieras.

Denna identifikation sker i studier som kallas "helgenomstudier" (eng. Genome-Wide Association Studies eller GWAS). Namnet till trots inkluderar dessa studier inte all genetisk variation utan ett större antal vanligt förekommande genvarianter, så kallade enbaspolymorfier, som förekommer hos minst en procent av befolkningen.

Genom att samla in dna-prover från deltagare med och utan ett givet psykiatriskt tillstånd kan forskare testa sambanden mellan varje enskild genvariant och förekomsten av det psykiatriska tillståndet. När analyserna är färdiga får de ut en lång lista där varje rad representerar sambandet mellan en enskild genvariant och det undersökta psykiatriska tillståndet. Dessa “listor” kallas inom fältet för sammanfattande statistik (eng. summary statistics eller sum stats) inom fältet.

Allegrini och hans kollegor valde slumpmässigt en tvilling från varje familj och erbjöd dem att lämna ett dna-prov. Detta gjorde det möjligt för dem att beräkna deltagarnas genetiska risker för att utveckla specifika psykiatriska tillstånd. Dna-proverna gav information om vilka genetiska varianter deltagarna bar på. Forskarna använde sedan data från helgenomstudier för att bedöma hur dessa varianter var associerade med psykiatriska tillstånd av intresse.

Genetiska risker kan sammanfattas i en polygenisk riskprofil. En polygenisk riskprofil utgörs av den kumulativa effekten av många olika genvarianter som är associerade med ett specifikt tillstånd. Individer med högre polygeniska riskprofiler har i genomsnitt en högre risk att utveckla det specifika tillståndet. Detta beror på att de bär på fler genvarianter som är associerade med en ökad risk för att utveckla tillståndet.

De beräknade polygena riskprofiler för samtliga deltagare med dna-data för följande åtta psykiatriska tillstånd:

1. Autismspektrumtillstånd

2. Svår depression

3. Bipolär sjukdom

4. Schizofreni

5. Adhd

6. Tvångssyndrom

7. Anorexia nervosa

8. Posttraumatisk stressyndrom

Efter att ha beräknat deltagarnas polygena riskprofiler genomförde forskarna en faktoranalys för att ta fram en “genetisk p-faktor” som representerade deltagarnas genetiska risker för samtliga åtta psykiatriska tillstånd. Det bör noteras att de polygena riskprofilerna är mätta med en hel del mätfel och korrelationerna dem emellan är förhållandevis svaga. Av det skälet förklarade den “genetiska p-faktorn” enbart 20 procent av korrelationerna mellan de polygena riskprofilerna.

Forskarna undersökte därefter sambanden mellan den genetiska p-faktorn och deltagarnas faktiska p-faktorer. De fann att den genetiska p-faktorn förklarade mellan 0,3 och 0,9 procent av de individuella skillnaderna i p-faktorn över tid.⁴ Oavsett när p-faktorn beräknades eller vilkas bedömningar som låg till grund för densamma, förelåg det inga statistiskt signifikanta skillnader i sambanden.

Detta är i linje med andra studier på området. Året innan publicerade Alexander Neumann, forskare i barn- och ungdomspsykiatri vid Erasmusuniversitetet i Rotterdam, och hans kollegor artikeln “Combined polygenic risk scores of different psychiatric traits predict general and specific psychopathology in childhood” i samma tidskrift.

Genom att kombinera data från tre genetiskt informativa studier genomförda i Storbritannien, Nederländerna och Kanada kunde Neumann med fler studera cirka 9250 deltagare. De beräknade deltagarnas polygena riskprofiler för intelligens, neuroticism och 14 psykiatriska tillstånd. De fann att en genetisk p-faktor, som sammanfattade samtliga polygena riskprofiler, förklarade cirka två procent av variationen i p-faktorn.

Hur kommer det sig att ärftlighetsskattningar från tvillingstudier är så pass höga, medan polygena riskprofiler inte förklarar särskilt mycket av den observerade variationen?

Anledningen till detta är tämligen enkel. Vi har i dagsläget väldigt dåliga metoder för att kunna mäta de specifika genvarianterna. För att kunna förutsäga utfallen bättre behöver vi genomföra större studier med en ökad mångfald av befolkningsgrupper och bli bättre på att mäta utfallen och inkorporera interaktioner mellan genvarianter i sig och mellan genvarianter och miljöfaktorer. Vi behöver även bli bättre på att inkludera mer ovanliga genvarianter som är starkare korrelerade med utfallen. Allt detta är på gång och det kommer ständigt ut nya rön som jag får lov att få återkomma till i senare brev.

Från individnivå tillbaka ned till generna

Den sammanfattande statistiken från helgenomstudierna kan även på den genetiska nivån användas för att kvantifiera graden av överlappande genvarianter mellan två psykiatriska tillstånd, eller den bivariata genetiska korrelationen.

För ett decennium sedan blev det tydligt att genvarianter som var associerade med ett givet tillstånd även tenderade att vara associerade med andra psykiatriska tillstånd. Sedan dess har datamaterialen blivit större, fler genvarianter har identifierats, och evidensen för omfattande genetiskt överlapp mellan tillstånden har förstärkts ytterligare.

Abdel Abdellaoui, forskare i genetik vid University of Amsterdam, skapade den här grafen med hjälp av sammanfattande statistik från storskaliga helgenomstudier.

Tidigare existerade ingen statistisk modell som möjliggjorde analys av data från helgenomstudier med faktoranalytiska tekniker. Detta problem löstes 2019 av en forskningsgrupp under ledning av Elliot Tucker-Drob, som är professor i psykologi vid University of Texas at Austin. I en artikel i Nature Genetics demonstrerade de användningen av sina modeller för att utforska p-faktorn med hjälp av sammanfattande statistik för de psykiatriska tillstånden, schizofreni, bipolär sjukdom, svår depression, posttraumatiskt stressyndrom och ångest.

Förra året publicerade forskarlaget artikeln “Genetic architecture of 11 major psychiatric disorders at biobehavioral, functional genomic and molecular genetic levels of analysis” i samma tidskrift. I studien genomförde de fördjupade analyser av den genetiska arkitekturen bakom elva psykiatriska tillstånd. Utöver de fem redan nämnda tillstånden inkluderades anorexia nervosa, tvångssyndrom, Tourettes syndrom, skadlig alkoholanvändning, adhd och autismspektrumtillstånd.

Först undersökte forskarna hur varje par av psykiatriska tillstånd var genetiskt korrelerade med varandra. Tillstånden var generellt sett positivt genetiskt korrelerade med varandra, vilket innebär att genvarianter som ökar risken för ett givet tillstånd även ökar risken för det andra tillståndet.

En del av sambanden utgjordes emellertid av antingen nollsamband (inget genetiskt överlapp) eller negativa (genvarianter som ökade risken för det ena tillståndet, men minskar risken för det andra tillståndet). De senare fynden gällde dock enbart två psykiatriska tillstånd (tvångssyndrom och Tourettes syndrom) vars helgenomstudier var små och därav mer otillförlitliga.

Med hjälp av de faktoranalytiska modellerna kunde forskarna gruppera de elva psykiatriska tillstånden i fyra överordnade kategorier baserat på hur väl de var genetiskt korrelerade med varandra:

1. Tvångssyndromrelaterade tillstånd: Tvångssyndrom, anorexia nervosa och Tourettes syndrom.

2. Psykotiska tillstånd: Schizofreni och bipolär sjukdom

3. Neuroutvecklingstillstånd: Adhd, autismpsektrumtillstånd, posttraumatisk stressyndrom och skadlig alkoholanvändning.

4. Internaliserande tillstånd: Svår depression och ångest.

Kategorierna var dock inte helt distinkta. En del psykiatriska tillstånd laddade på fler än en faktor och faktorerna var generellt sett måttligt till starkt korrelerade med varandra.

Forskarna prövade därefter arbetshypotesen huruvida p-faktormodeller förklarade de genetiska överlappen bättre än den nämnda korrelerade faktor-modellen? Till mångas förvåning fann de att inkluderingen av en generell faktor inte förbättrade modellens anpassning till datamaterialet. Hur kan det komma sig?

Jag tror att det är två omständigheter som spelar in här:

1. Helgenomstudierna som har identifierat genvarianterna som utgör underlaget i de nämnda analyserna har påfallande ofta tämligen rigida exklusionskriterier. Patienter med andra samtida tillstånd får helt enkelt inte delta i flera av studierna då forskarna vill undvika att eventuella fynd ska kunna förklaras av andra tillstånd.
   
   Urvalen blir därför skeva då forskarna fokuserar på deltagare som inte bär på alla de genvarianter som överlappar med andra tillstånd. Detta gör att de genetiska korrelationerna mellan tillstånden underskattas.
   

2. Studier av tillstånd med små helgenomstudier, såsom tvångssyndrom och Tourettes syndrom, är benägna att innehålla fler mätfel. Detta gör det svårare att identifiera genvarianter som är gemensamma för flera tillstånd. Tillsammans med den första punkten leder detta till ökade svårigheter att identifiera p-faktorn.

Nature Genetics publicerade kort efter denna artikel en replikationsstudie som även inkluderade insomni (sömnstörning). I väntad ordning blev det inga större skillnader med avseende på frågan om p-faktorn.

Sammanfattning

Sedan mitten av 1980-talet har tvillingstudier visat att ärftliga faktorer i hög utsträckning delas mellan två eller fler psykiatriska tillstånd. Många tvillingstudier har funnit stöd för förekomsten av en generell ärftlig faktor som förklarar överlappen mellan ett större antal psykiatriska symtom och tillstånd. Detta har därtill bekräftats i en stor nationell registerstudie med miljontals deltagare.

Molekylärgenetiska studier har emellertid inte funnit stöd för denna ärftliga p-faktor. En av de främsta orsakerna till detta är troligtvis att deltagarna sällan inkluderas om de har multipla psykiatriska tillstånd, vilket leder till att underskattning av de genetiska korrelationerna. Med svaga genetiska korrelationer blir det vanskligt att identifiera en generell faktor.

Framtida molekylärgenetiska studier behöver därför inte enbart öka sina urvalsstorlekar utan större fokus måste också riktas mot frågan om hur deltagarna selekteras och tillstånden definieras.

Tvillingstudierna har även gett oss insikter i karaktären av de miljöfaktorer som är av vikt för överlappen mellan psykiatriska tillstånd. Dessa tenderar nämligen att inte enbart vara individspecifika utan även tillstånds- och tidspunktsspecifika. Epidemiologiska studier av riskmarkörer för olika psykiatriska tillstånd bör därför justera för delade ärftliga risker och testa mer specifika hypoteser om hur och när miljöfaktorer kan förklara uppkomsten av psykiatriska tillstånd.

Psykiatriska tillstånd överlappar starkt med varandra och det finns evidens från en mängd olika forskningsdesigner att både arv och miljö förklarar dessa överlapp. Modern forskning ger fortsatt stöd för hypotesen om “generalistgener och specialistmiljöer”. Hur de specifika mekanismerna ser ut är ändock fortfarande oklart.

Nästa brev i serien

Vi har hittills lärt oss om p-faktorns innebörd och orsaker. I nästa brev kommer vi att fördjupa oss i frågan om p-faktorn, liksom intelligens, kan förutsäga hur våra liv kommer att utvecklas.

---

Omslagsbilden är AI-genererad.

1. Neuroticism är ett personlighetsdrag inom den psykologiska femfaktorteorin som karakteriseras av en ökad benägenhet att hastigt uppleva negativa känslor såsom ilska, ångest, nedstämdhet och sårbarhet. Individer med höga nivåer av neuroticism uppvisar ofta kraftigare känslomässiga reaktioner och är mer sårbara för stresspåverkan. De har en benägenhet att tolka vardagliga situationer som potentiellt hotfulla och triviala besvikelser som överväldigande hinder.

2. Detta har jag beskrivit närmare i del 3, 4 och 5 av den här serien.

3. Forskarna testade därtill huruvida inklusionen av faktorer som mätte delade miljöfaktorer skulle kunna förbättra modellens anpassning till datamaterialet, men de fann att så inte var fallet.

4. Beta-koefficienterna i grafen kvadreras för att beräkna den förklarade variansen.